YSELTY COMPRESSE RIVESTITE CON FILM ▼Medicinale sottoposto a monitoraggio addizionale. Ciò permetterà la rapida identificazione di nuove informazioni sulla sicurezza. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta. Vedere paragrafo 4.8 per informazioni sulle modalità di segnalazione delle reazioni avverse.

Nucleo della compressa: Lattosio monoidrato, Cellulosa microcristallina, Idrossipropilcellulosa a bassa sostituzione, Idrossipropilcellulosa, Croscarmellosa sodica, Magnesio stearato. Rivestimento con film: Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcool) (E1209), Talco (E553b), Titanio diossido (E171), Ossido di ferro giallo (E172).

Yselty è indicato nelle donne adulte in età riproduttiva per: - il trattamento dei sintomi da moderati a severi dei fibromi dell’utero, - il trattamento sintomatico dell’endometriosi in donne con anamnesi di pregresso trattamento medico o chirurgico per endometriosi (vedere paragrafo 5.1).

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Gravidanza o allattamento (vedere paragrafo 4.6) • Osteoporosi nota • Sanguinamento genitale di eziologia sconosciuta • Le controindicazioni relative all’ABT devono essere rispettate in caso di somministrazione concomitante di ABT.

Il medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Visita medica/consulto medico Prima di iniziare o ricominciare il trattamento con Yselty è necessario procedere a un’anamnesi clinica completa (compresa quella familiare). Deve essere misurata la pressione sanguigna e deve essere svolto un esame fisico sulla base delle controindicazioni (vedere paragrafo 4.3) e delle avvertenze d’impiego (vedere paragrafo 4.4). Durante il trattamento occorre effettuare i controlli periodici secondo la normale pratica clinica. Prima di iniziare la terapia con Yselty deve essere interrotta qualsiasi contraccezione ormonale. Prima di assumere per la prima volta o riprendere il medicinale occorre escludere eventuali gravidanze. Densità minerale ossea In alcune donne trattate con Yselty, che avevano una densità minerale ossea (BMD) normale all’inizio del trattamento, è stata segnalata una perdita di BMD > 3-8%. Prima di iniziare il trattamento devono essere presi in considerazione i benefici e i rischi di Yselty in pazienti con un’anamnesi di frattura a basso trauma o altri fattori di rischio di osteoporosi o perdita ossea (come l’uso cronico di alcol e/o tabacco, un’anamnesi familiare ricorrente di osteoporosi e un basso peso corporeo), comprese quelle che assumono medicinali che possono influenzare la BMD (ad esempio, corticosteroidi sistemici, anticonvulsivanti). Si raccomanda di eseguire una DXA prima di iniziare il trattamento con Yselty in queste pazienti a rischio. Inoltre, dopo un anno di trattamento si raccomanda una DXA per tutte le donne, al fine di verificare che la paziente non soffra di una perdita indesiderata di BMD. Successivamente, a seconda della dose prescritta di Yselty, la valutazione della BMD è raccomandata annualmente (Yselty 100 mg) o a una frequenza stabilita dal medico curante in base al rischio individuale della donna e alla precedente valutazione della BMD (Yselty 100 mg con ABT concomitante e Yselty 200 mg con ABT concomitante). Se i rischi di riduzione della BMD superano il potenziale beneficio del trattamento con Yselty, il trattamento deve essere interrotto. Compromissione epatica La somministrazione di Yselty deve essere evitata nelle donne con compromissione epatica severa (Child-Pugh C). Non è necessario alcun aggiustamento della dose nelle donne con compromissione epatica lieve o moderata (Child-Pugh A o B), vedere paragrafi 4.2 e 5.2. Compromissione renale La somministrazione di Yselty deve essere evitata nelle donne con compromissione renale da moderata (eGFR = 30-59 mL/min) a severa (eGFR < 30 mL/min) o con nefropatia allo stadio terminale (vedere paragrafo 4.2). Si raccomanda ai medici che prescrivono il medicinale di monitorare le reazioni avverse nelle donne con compromissione renale lieve (eGFR = 60-89 mL/min; vedere paragrafo 5.2), sebbene non sia necessario alcun aggiustamento della dose (vedere paragrafo 4.2). Disturbi cardiovascolari/prolungamento dell’intervallo QT Linzagolix aumenta marginalmente l’intervallo QT, ma non ha mostrato alcuna evidenza di rischio clinicamente rilevante di prolungamento dell’intervallo QT o torsione di punta (vedere paragrafo 5.1). Si deve usare cautela nelle pazienti con malattia cardiovascolare nota, anamnesi familiare di prolungamento dell’intervallo QT o ipokaliemia, e in caso di uso concomitante di medicinali di cui è noto l’effetto di prolungamento dell’intervallo QT. Si deve usare cautela anche nelle pazienti con disturbi coesistenti che determinano un aumento dei livelli plasmatici di linzagolix (vedere paragrafo 5.2). Contraccezione Non è stato dimostrato che linzagolix, con o senza ABT concomitante, abbia un effetto contraccettivo. Le donne in età fertile a rischio di gravidanza devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale efficace durante il trattamento con Yselty (vedere paragrafo 4.6). Alterazione del ciclo mestruale e ridotta capacità di riconoscere una gravidanza Le donne devono essere informate del fatto che il trattamento con Yselty solitamente porta a una significativa riduzione della perdita di sangue mestruale e spesso all’amenorrea, il che può ridurre la capacità di riconoscere tempestivamente l’insorgenza di una gravidanza. Se si sospetta una gravidanza devono essere effettuati i relativi test e, se la gravidanza è confermata, il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafi 4.3 e 4.6). Enzimi epatici Sono stati segnalati innalzamenti transitori asintomatici degli enzimi epatici (vedere paragrafo 4.8). Occorre raccomandare alle pazienti di rivolgersi tempestivamente a un medico in caso di sintomi o segni che potrebbero indicare lesioni epatiche, come l’itterizia. Il trattamento deve essere interrotto in caso di comparsa di itterizia. Le anomalie acute degli esami del fegato possono rendere necessaria l’interruzione del trattamento con linzagolix fino al ritorno alla normalità di tali esami. Le donne con parametri di funzionalità epatica anomali (≥ 2 limite superiore della norma, ULN) sono state escluse dagli studi con linzagolix. Pertanto, nelle donne con anamnesi epatica anomala nota, deve essere ottenuto un livello basale di test di funzionalità epatica e deve essere eseguito un ulteriore monitoraggio periodico. Queste pazienti devono essere trattate con cautela. Livelli lipidici Con il trattamento con linzagolix è stato osservato un aumento dei livelli lipidici (vedere paragrafo 5.1). Questi aumenti non hanno avuto generalmente alcuna rilevanza clinica. Tuttavia, nelle donne con profili lipidici elevati preesistenti, si raccomanda il monitoraggio dei livelli lipidici. Disturbi dell’umore Durante il trattamento con antagonisti del GnRH, tra cui linzagolix, sono stati osservati disturbi dell’umore, tra cui depressione, alterazioni dell’umore e labilità emotiva (vedere paragrafo 4.8). Si deve usare cautela in donne con storia di depressione e/o idee suicide. Le pazienti con depressione nota o anamnesi di depressione devono essere attentamente monitorate durante il trattamento. Il trattamento deve essere interrotto se la depressione si ripresenta in modo grave. Substrati del CYP2C8 L’uso di Yselty deve essere evitato nelle pazienti che utilizzano medicinali che sono substrati sensibili del CYP2C8 e presentano un ristretto indice terapeutico (ad es. paclitaxel, sorafenib e repaglinide, vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda di monitorare l’aumento delle reazioni avverse associate ad altri substrati del CYP2C8 in caso di somministrazione concomitante con Yselty. Avvertenze e precauzioni relative all’ABT In caso di prescrizione concomitante di ABT, devono essere prese in considerazione tutte le avvertenze e le precauzioni pertinenti. Lattosio Le pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere il medicinale. Sodio Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per compressa, cioè è essenzialmente “senza sodio”.

Medicinali che sono substrati del CYP2C8 È stato dimostrato che linzagolix aumenta di meno di 2 volte l’esposizione media a repaglinide (un substrato sensibile del CYP2C8) in soggetti sani. A causa del rischio di aumento delle concentrazioni plasmatiche, deve essere evitata la somministrazione concomitante di Yselty e di medicinali principalmente eliminati dal metabolismo del CYP2C8 e con un ristretto indice terapeutico come paclitaxel, sorafenib e repaglinide (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda ai medici che prescrivono Yselty di monitorare gli aumenti delle reazioni avverse associate ad altri substrati del CYP2C8 in caso di somministrazione concomitante.

Riassunto del profilo di sicurezza Yselty è stato studiato in 1 605 pazienti partecipanti a studi pivotal controllati per 6 mesi o più. Questi studi includevano pazienti con fibromi dell’utero, nonché pazienti con endometriosi con malattia di breve e lunga durata.I dati di sicurezza descritti nel presente paragrafo riflettono l’esposizione a Yselty in quattro studi pivotal di fase 3. Le reazioni avverse più comuni segnalate negli studi clinici pivotal di fase 3 nella popolazione trattata per fibromi dell’utero sono state vampate di calore e cefalea, che sono state segnalate con maggiore frequenza a dosi più elevate e meno frequentemente quando l’ABT è stata assunta in concomitanza (indicate “con ABT”). Vampate di calore sono state segnalate rispettivamente nel 5,2%, 9,6%, 10,1% e 31% delle donne trattate con 100 mg con ABT, 200 mg con ABT, 100 mg e 200 mg. Analogamente, cefalea è stata segnalata più frequentemente a dosi più elevate ed è diminuita con ABT (1,4%, 2,4%, 4% e 6,2% rispettivamente per 100 mg con ABT, 200 mg con ABT, 100 mg e 200 mg). Le reazioni avverse più comuni segnalate nella popolazione con endometriosi trattata alla dose raccomandata di 200 mg con ABT sono state vampate di calore (6,3%) e cefalea (5,7%). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse associate a linzagolix sono riportate sulla base dei dati aggregati di due studi pivotal di fase 3 sui fibromi dell’utero (comprendenti 828 pazienti che hanno ricevuto linzagolix e 209 pazienti alle quali è stato somministrato placebo) e due studi pivotal di fase 3 sull’endometriosi (comprendenti 379 pazienti che hanno ricevuto linzagolix e 189 pazienti alle quali è stato somministrato il placebo) fino a 6 mesi. Queste reazioni sono riportate nella tabella 1 seguente. Le reazioni avverse elencate nella tabella 1 sono classificate per categoria di frequenza e classificazione per sistemi e organi secondo MedDRA. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono presentate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100, 8% nella BMD della colonna lombare, rispettivamente nel 38%, 7%, 16%, 0%, 27% e 1% dei pazienti. Popolazione trattata per endometriosi: Dopo 6 mesi di trattamento alla dose raccomandata di linzagolix 200 mg con ABT, sono state osservate diminuzioni medie rispetto al basale di > 3 % e > 8 % della BMD della colonna lombare nel 14% e 0% delle pazienti, rispettivamente. Dopo 12 mesi di trattamento con linzagolix 200 mg con ABT, diminuzioni medie rispetto al basale di > 3% e > 8% della BMD della colonna lombare sono state rilevate nel 27% e 2% delle pazienti, rispettivamente (vedere tabella 2). Tabella 2. Percentuale di pazienti con variazione della BMD della colonna lombare rispetto al basale >3% e >8% a 6 mesi e a 12 mesi di trattamento in PRIMROSE 1 e 2 e EDELWEISS 3 e 6

	PRIMROSE 1 e 2				EDELWEISS 3 e 6
	Linzagolix 100 mg	Linzagolix 100 mg con ABT	Linzagolix 200 mg	Linzagolix 200 mg con ABT	Linzagolix 200 mg con ABT
6 mesi di trattamento
Percentuale di soggetti (%) con CfB della BMD > 3 %/> 8 %	36/3	20/0	55/4	26/1	14/0
12 mesi di trattamento

ABT: estradiolo 1 mg e noretisterone acetato 0,5 mg una compressa al giorno, CfB: variazione dal basale * Linzagolix 200 mg è stato studiato fino a 6 mesi A 6 mesi dalla fine del trattamento, sia nella popolazione con fibromi dell’utero sia in quella con endometriosi sono stati osservati aumenti della BMD che indicano un recupero parziale. Per le raccomandazioni specifiche, fare riferimento ai paragrafi 4.2 e 4.4. Per informazioni dettagliate sulla riduzione della BMD fare riferimento al paragrafo 5.1. Emorragia vaginale Durante il trattamento con linzagolix è stata segnalata emorragia vaginale (comprese emorragia vaginale, emorragia uterina, metrorragia, menorragia e menometrorragia). Negli studi sui fibromi dell’utero, le reazioni avverse più frequenti sono state emorragia vaginale, metrorragia e menorragia, segnalate rispettivamente in 13 (1,6%), 11 (1,3%) e 5 (0,6%) dei soggetti trattati con linzagolix. L’emorragia vaginale è stata segnalata più frequentemente nei soggetti dei gruppi trattati con 100 mg e 200 mg di linzagolix con ABT (fino al 2,4%) rispetto ai gruppi senza ABT (1%). Metrorragia è stata segnalata in 3 (1,5%), 3 (1,4%), 1 (0,5%) e 4 (1,9%) dei soggetti rispettivamente nei gruppi trattati con 100 mg, 100 mg con ABT, 200 mg e 200 mg con ABT, e menorragia è stata segnalata per 1 (0,5%), 1 (0,5%), 2 (1,0%) e 1 (0,5%) dei soggetti rispettivamente nei gruppi trattati con linzagolix 100 mg, 100 mg con ABT, 200 mg e 200 mg con ABT. Negli studi sull’endometriosi, il profilo di sicurezza ha confermato i risultati sopra descritti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto rischi/benefici del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Non sono stati riferiti casi di sovradosaggio. In caso di sovradosaggio, le pazienti devono essere monitorate attentamente e la gestione deve essere sintomatica e di supporto.Per le donne che assumono regimi di trattamento con ABT concomitante, il sovradosaggio di estrogeni e progestinici può causare sintomi correlati agli ormoni, tra cui, a titolo esemplificativo ma non esaustivo, nausea, vomito, dolorabilità mammaria, dolore addominale, sonnolenza, stanchezza e perdita di sangue da sospensione.

Donne in età fertile Non è stato dimostrato che linzagolix, con o senza ABT, abbia un effetto contraccettivo. Le donne in età fertile a rischio di gravidanza devono utilizzare un metodo contraccettivo non ormonale efficace durante il trattamento con Yselty. Gravidanza Non esistono dati relativi all’uso di linzagolix in donne in gravidanza o sono in numero limitato. Studi su animali hanno dimostrato che l’esposizione a linzagolix all’inizio della gravidanza può aumentare il rischio di interruzione precoce della stessa (vedere paragrafo 5.3). Sulla base degli effetti farmacologici, non si può escludere un effetto avverso sulla gravidanza. Yselty è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Il trattamento deve essere interrotto in caso di conferma della gravidanza. Allattamento I dati farmacodinamici/tossicologici disponibili dagli studi su animali hanno mostrato l’escrezione di linzagolix nel latte (per informazioni dettagliate, vedere paragrafo 5.3). Non è noto se linzagolix e/o i relativi metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Yselty è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3).