DABIGATRAN ETEXILATO DOC 110 MG CAPSULE RIGIDE
FARMACO GENERICO
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Prevenzione primaria di episodi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. Trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.
Posologia
Posologia DABIGATRAN ETEXILATO DOC può essere utilizzato negli adulti e nei pazienti pediatrici di età pari o superiore a 8 anni che siano in grado di deglutire le capsule intere. Quando si passa da una formulazione a un’altra, può essere necessario modificare la dose prescritta. Deve essere prescritta la dose adatta in base al peso e all’età del bambino come indicato nella tabella relativa ai dosaggi di una formulazione. Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica Le dosi raccomandate di dabigatran etexilato e la durata della terapia per la prevenzione primaria di tromboembolia venosa in chirurgia ortopedica sono riportate in tabella 1. Tabella 1: Raccomandazioni sulla dose e durata della terapia per la prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica
* Per i pazienti con compromissione renale moderata che siano contemporaneamente trattati con verapamil vedere “Popolazioni speciali”. Per entrambi gli interventi, se l’emostasi non fosse normale, l’inizio del trattamento deve essere rimandato. Se il trattamento non viene iniziato il giorno dell’intervento, si deve cominciare con 2 capsule una volta al giorno. Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età: • La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con dabigatran etexilato per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). • La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft-Gault. Mancata assunzione di una dose Si raccomanda di proseguire con le restanti dosi giornaliere di dabigatran etexilato alla stessa ora del giorno successivo. Non raddoppiare le dosi per compensare la dimenticanza della dose. Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico curante se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8). Switch Dal trattamento con dabigatran etexilato ad anticoagulanti parenterali: Si raccomanda di attendere 24 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5). Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato: Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). Popolazioni speciali Compromissione renale Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). In pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1). Uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil La dose deve essere ridotta secondo quanto indicato in tabella 1 (vedere anche paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso dabigatran etexilato e questi medicinali devono essere assunti insieme. Nei pazienti con compromissione renale moderata, che siano contemporaneamente trattati con verapamil, deve essere presa in considerazione una riduzione della dose di dabigatran etexilato a 75 mg al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 4.5). Anziani Per i pazienti anziani (> 75 anni) si raccomanda una riduzione della dose (vedere tabella 1 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 5.1). Peso L’esperienza clinica relativa alla posologia raccomandata in pazienti con peso corporeo < 50 kg o > 110 kg è assai limitata. Sulla base dei dati clinici e di cinetica disponibili non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico (vedere paragrafo 4.4). Genere Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di dabigatran etexilato nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione primaria di episodi di tromboembolia venosa in pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o a chirurgia sostitutiva elettiva totale del ginocchio. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (SPAF stroke prevention in atrial fibrillation) Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) Le dosi raccomandate di dabigatran etexilato per le indicazioni SPAF (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale), TVP ed EP sono illustrate in tabella 2. Tabella 2: Dosi raccomandate per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, TVP ed EP
Per TVP/EP, la raccomandazione all’uso di 220 mg di dabigatran etexilato assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno si basa su valutazioni farmacocinetiche e farmacodinamiche e non è stato studiato in questo contesto clinico. Vedere ulteriori informazioni ai paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2 di seguito. In caso di intolleranza a dabigatran etexilato, i pazienti devono essere istruiti affinché contattino immediatamente il proprio medico, che li possa trasferire ad opzioni terapeutiche alternative accettabili per la prevenzione di ictus ed embolia sistemica associati a fibrillazione atriale o per TVP/EP. Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento con dabigatran etexilato In tutti i pazienti e specialmente negli anziani (> 75 anni), dal momento che la compromissione renale può essere frequente in questo gruppo d’età: • La funzione renale deve essere valutata calcolando la clearance della creatinina (CLCr) prima dell’inizio del trattamento con dabigatran etexilato per escludere i pazienti con compromissione renale severa (cioè CLCr < 30 mL/min) (vedere i paragrafi 4.3, 4.4 e 5.2). • La funzione renale deve essere valutata anche quando si sospetti una riduzione della funzione renale durante il trattamento (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Ulteriori requisiti per i pazienti con compromissione renale da lieve a moderata e per i pazienti di età superiore a 75 anni: • La funzione renale deve essere valutata durante il trattamento con dabigatran etexilato almeno una volta all’anno o più frequentemente come richiesto in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (ad esempio ipovolemia, disidratazione ed in caso di uso concomitante di alcuni medicinali). Il metodo da utilizzare per stimare la funzione renale (CLCr in mL/min) è il metodo di Cockcroft- Gault. Durata del trattamento La durata del trattamento con dabigatran etexilato nella prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale (SPAF), TVP ed EP è illustrata in tabella 3. Tabella 3: Durata del trattamento per la prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale (SPAF) e TVP/EP
Mancata assunzione di una dose La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopo di che la dose dimenticata deve essere omessa.Non assumere una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti devono essere informati di contattare il medico curante se sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8). Switch Dal trattamento con dabigatran etexilato ad anticoagulanti parenterali: Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5). Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato: Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). Dal trattamento con dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K (AVK): L’inizio della terapia con l’AVK deve essere regolato sulla base della CLCr secondo le seguenti indicazioni: • CLCr ≥ 50 mL/min, si deve iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato • CLCr ≥ 30-< 50 mL/min, si deve iniziare l’AVK 2 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela. Da AVK a dabigatran etexilato: L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0. Cardioversione (SPAF prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato. Ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (SPAF prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale) Non ci sono dati disponibili per il trattamento con dabigatran etexilato 110 mg somministrato due volte al giorno. Intervento coronarico percutaneo (PCI) con stent (SPAF) I pazienti con fibrillazione atriale non valvolare che si sottopongono a PCI con stent possono essere trattati con dabigatran etexilato in associazione con antiaggreganti piastrinici una volta raggiunta l’emostasi (vedere paragrafo 5.1). Popolazioni speciali Anziani Per le modifiche della dose in questa popolazione vedere la tabella 2 sopra riportata. Pazienti a rischio di sanguinamento I pazienti con un aumentato rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4, 4.5, 5.1 e 5.2) devono essere sottoposti ad un’attenta osservazione clinica (ricerca di segni di sanguinamento o anemia). L’aggiustamento della dose deve essere deciso a discrezione del medico, dopo la valutazione del beneficio e del rischio potenziale per singolo paziente (vedere tabella 2 sopra riportata). Un test di coagulazione (vedere paragrafo 4.4) può aiutare ad identificare i pazienti con un maggior rischio di sanguinamento dovuto a un’esposizione eccessiva a dabigatran. Quando è identificata un’eccessiva esposizione a dabigatran in pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, si raccomanda una dose ridotta pari a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno. Quando si verifica un sanguinamento clinicamente rilevante, il trattamento deve essere interrotto. Per i soggetti con gastrite, esofagite o reflusso grastroesofageo, una dose ridotta può essere presa in considerazione a causa dell’elevato rischio di sanguinamento gastrointestinale maggiore (vedere tabella 2 sopra riportata e paragrafo 4.4).Compromissione renale Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti con compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) è controindicato (vedere paragrafo 4.3). Non è necessario un aggiustamento della dose in pazienti con compromissione renale lieve (CLCr 50-≤ 80 mL/min). Anche per i pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) la dose raccomandata di dabigatran etexilato è pari a 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno. Tuttavia, per i pazienti ad elevato rischio di sanguinamento, deve essere considerata una riduzione della dose di dabigatran etexilato a 220 mg assunti come una capsula da 110 mg due volte al giorno (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Si raccomanda un attento monitoraggio clinico nei pazienti con compromissione renale. Uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-glicoproteina (P-gp) da deboli a moderati, come amiodarone, chinidina o verapamil Non è necessario alcun aggiustamento della dose in caso di uso concomitante con amiodarone o chinidina (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). Si raccomandano delle riduzioni della dose per i pazienti in trattamento concomitante con verapamil (vedere tabella 2 sopra riportata e paragrafi 4.4 e 4.5). In tal caso dabigatran etexilato e verapamil devono essere assunti insieme. Peso Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2), ma si raccomanda uno stretto controllo clinico in pazienti con peso corporeo < 50 kg (vedere paragrafo 4.4). Genere Non è necessario un aggiustamento della dose (vedere paragrafo 5.2). Popolazione pediatrica Non esiste alcuna indicazione per un uso specifico di dabigatran etexilato nella popolazione pediatrica per l’indicazione di prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con FANV. Trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici Per il trattamento di TEV nei pazienti pediatrici, il trattamento deve essere avviato dopo la somministrazione di un anticoagulante parenterale per almeno 5 giorni. Per la prevenzione di TEV ricorrente, la terapia deve essere avviata dopo il trattamento precedente. Le capsule di dabigatran etexilato devono essere assunte due volte al giorno, una dose al mattino e una alla sera, all’incirca alla stessa ora ogni giorno. L’intervallo di somministrazione deve avvicinarsi il più possibile alle 12 ore. La dose raccomandata di dabigatran etexilato capsule è basata sul peso e sull’età del paziente, come illustrato nella tabella 4. La dose deve essere aggiustata in base al peso e all’età man mano che il trattamento prosegue.Per le combinazioni di peso ed età non elencate nella tabella di dosaggio non può essere fornita alcuna raccomandazione sulla posologia Tabella 4: Dosi singole e giornaliere totali di dabigatran etexilato in milligrammi (mg) per peso in chilogrammi (kg) ed età in anni del paziente
Dosi singole che richiedono combinazioni di più di una capsula: 300 mg: due capsule da 150 mg oppure quattro capsule da 75 mg 260 mg: una capsula da 110 mg più una da 150 mg o oppure una capsula da 110 mg più due da 75 mg 220 mg: due capsule da 110 mg 185 mg: una capsula da 75 mg più una da 110 mg 150 mg: una capsula da 150 mg oppure due capsule da 75 mg Valutazione della funzione renale prima e durante il trattamento Prima di iniziare il trattamento, deve essere stimata la velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) utilizzando la formula di Schwartz (metodo utilizzato per la valutazione della creatinina da verificare presso il laboratorio locale). Il trattamento con dabigatran etexilato in pazienti pediatrici con un eGFR < 50 mL/min/1,73 m² è controindicato (vedere paragrafo 4.3). I pazienti con un eGFR ≥/ 50 mL/min/1,73 m² devono essere trattati con la dose definita alla tabella 4. Durante il trattamento, la funzione renale deve essere valutata in certe situazioni cliniche quando si sospetti una riduzione od un peggioramento della funzione renale (come ipovolemia, disidratazione e con alcuni medicinali co-somministrati ecc.). Durata del trattamento La durata della terapia deve essere stabilita sulla base della valutazione del rapporto beneficio/rischio. Mancata assunzione di una dose La dose di dabigatran etexilato dimenticata può ancora essere assunta fino a 6 ore prima dell’assunzione della dose successiva. Dopodiché la dose dimenticata deve essere omessa. Non deve mai essere assunta una dose doppia per compensare la dimenticanza della dose. Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilato Il trattamento con dabigatran etexilato non deve essere interrotto senza consulto medico. I pazienti o chi li assiste devono essere informati di contattare il medico curante se i pazienti sviluppano sintomi gastrointestinali quali dispepsia (vedere paragrafo 4.8). Switch Dal trattamento con dabigatran etexilato ad anticoagulanti parenterali: Si raccomanda di attendere 12 ore dall’ultima dose prima di passare da dabigatran etexilato ad un anticoagulante parenterale (vedere paragrafo 4.5). Da anticoagulanti parenterali a dabigatran etexilato: Bisogna sospendere l’anticoagulante parenterale ed iniziare dabigatran etexilato 0-2 ore prima della prevista somministrazione della dose successiva della terapia originaria o al momento della sospensione in caso di trattamento continuo (ad es. eparina non frazionata (ENF) per via endovenosa) (vedere paragrafo 4.5). Dal trattamento con dabigatran etexilato ad antagonisti della vitamina K(AVK): I pazienti devono iniziare l’AVK 3 giorni prima della sospensione di dabigatran etexilato. Poiché dabigatran etexilato influisce sul valore del rapporto internazionale normalizzato (INR), lo stesso rifletterà meglio l’effetto dell’AVK solo dopo che siano trascorsi almeno 2 giorni dalla sospensione di dabigatran etexilato. Fino ad allora i valori di INR devono essere interpretati con cautela. Da AVK a dabigatran etexilato: L’AVK deve essere sospeso. Dabigatran etexilato può essere somministrato non appena l’INR sia < 2.0. Modo di somministrazione Questo medicinale è per uso orale. Le capsule possono essere assunte con o senza cibo. Le capsule devono essere deglutite intere con un bicchiere d’acqua, per facilitare il rilascio a livello gastrico. I pazienti devono essere istruiti a non aprire le capsule poiché ciò può causare un aumento del rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 5.2 e 6.6). Per i pazienti pediatrici di età inferiore a 8 anni o per i pazienti più anziani che hanno difficoltà a deglutire o non sanno come deglutire, sono disponibili sul mercato altre forme di dosaggio adeguate all'età per il trattamento come: - dabigatran etexilato granulato rivestito che può essere utilizzato nei bambini di età inferiore a 12 anni non appena il bambino è in grado di ingerire cibi morbidi. - dabigatran etexilato polvere e solvente per soluzione orale devono essere usati solo nei bambini di età inferiore a 1 anno.
| Inizio del trattamento il giorno dell’intervento chirurgico 1-4 ore dopo la conclusione dell’intervento chirurgico | Inizio della dose di mantenimento il primo giorno successivo all’intervento chirurgico | Durata della terapia con la dose di mantenimento | |
| Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva del ginocchio | capsula singola di dabigatran etexilato da 110 mg | 220 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno assunti come 2 capsule da 110 mg | 10 giorni |
| Pazienti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva dell’anca | 28-35 giorni | ||
| Riduzione raccomandata della dose | |||
| Pazienti con compromissione renale moderata (clearance della creatinina, CLCr 30-50 mL/min) | capsula singola di dabigatran etexilato da 75 mg | 150 mg di dabigatran etexilato una volta al giorno assunti come 2 capsule da 75 mg | 10 giorni (chirurgia sostitutiva del ginocchio) o 28-35 giorni (chirurgia sostitutiva dell’anca) |
| Pazienti che ricevono contestualmente verapamil*, amiodarone, chinidina | |||
| Pazienti di età pari o superiore a 75 anni |
| Dose raccomandata | |
| Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio (SPAF) | Dabigatran etexilato 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno |
| Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (TVP/EP) | Dabigatran etexilato 300 mg assunti come una capsula da 150 mg due volte al giorno, successivamente al trattamento con un anticoagulante parenterale somministrato per almeno 5 giorni |
| Raccomandazione di riduzione della dose | |
| Pazienti di età ≥ 80 anni | Dose giornaliera di dabigatran etexilato 220 mg, assunta come una capsula da 110 mg due volte al giorno |
| Pazienti in trattamento concomitante con verapamil | |
| Riduzione della dose da prendere in considerazione | |
| Pazienti di età compresa tra 75 e 80 anni | La dose giornaliera di dabigatran etexilato di 300 mg o di 220 mg deve essere identificata su base individuale valutando il rischio tromboembolico e il rischio di sanguinamento |
| Pazienti con compromissione renale moderata (CLCr 30-50 mL/min) | |
| Pazienti con gastrite, esofagite o reflusso gastroesofageo | |
| Altri pazienti ad aumentato rischio di sanguinamento |
| Indicazione | Durata del trattamento |
| SPAF | La terapia deve essere continuata a lungo termine. |
| TVP/EP | La durata della terapia deve essere stabilita dopo un’attenta valutazione del beneficio della terapia rispetto al rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.4). La scelta della terapia di breve durata (almeno 3 mesi) si deve basare su fattori di rischio transitorio (ad esempio, recente intervento, trauma, immobilizzazione) e quelle di più lunga durata su fattori di rischio permanente o TVP idiopatica o EP. |
| Combinazioni peso/età | Dose singola in mg | Dose giornaliera totale in mg | |
| Peso in kg | Età in anni | ||
| da 11 a <13 | da 8 a <9 | 75 | 150 |
| da 13 a <16 | da 8 a <11 | 110 | 220 |
| da 16 a <21 | da 8 a <14 | 110 | 220 |
| da 21 a <26 | da 8 a <16 | 150 | 300 |
| da 26 a <31 | da 8 a <18 | 150 | 300 |
| da 31 a <41 | da 8 a <18 | 185 | 370 |
| da 41 a <51 | da 8 a <18 | 220 | 440 |
| da 51 a <61 | da 8 a <18 | 260 | 520 |
| da 61 a <71 | da 8 a <18 | 300 | 600 |
| da 71 a <81 | da 8 a <18 | 300 | 600 |
| >81 | da 10 a <18 | 300 | 600 |
Principi Attivi
Ogni capsula rigida contiene 110 mg di dabigatran etexilato (come mesilato). Per l’elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti
capsule HPMC (idrossipropilmetilcellulosa) Contenuto della capsula: Acido tartarico, Gomma arabica, Ipromellosa 2910, Dimeticone 350, Talco, Idrossipropilcellulosa. Guscio della capsula: Carragenina, Potassio cloruro, Titanio diossido (E-171), Ipromellosa 2910, FD&C blu 2/Indigo carmine (E-132).
Indicazioni Terapeutiche
Prevenzione primaria di episodi tromboembolici venosi (TEV) in pazienti adulti sottoposti a chirurgia sostitutiva elettiva totale dell’anca o del ginocchio. Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con fibrillazione atriale non-valvolare (FANV), con uno o più fattori di rischio, quali precedente ictus o attacco ischemico transitorio (TIA); età ≥ 75 anni; insufficienza cardiaca (Classe NYHA ≥ II); diabete mellito; ipertensione. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti. Trattamento di episodi tromboembolici venosi (TEV) e prevenzione di TEV ricorrente in pazienti pediatrici dalla nascita a meno di 18 anni di età. Per forme di dosaggio adeguate per l’età, vedere paragrafo 4.2.
Controindicazioni
• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1 • Compromissione renale severa (CLCr < 30 mL/min) nei pazienti adulti • eGFR < 50 mL/min/1,73 m² nei pazienti pediatrici • Sanguinamento attivo clinicamente significativo • Lesioni o condizioni, se considerate un fattore di rischio significativo di sanguinamento maggiore. Possono includere ulcera gastrointestinale in corso o recente, presenza di neoplasie maligne ad elevato rischio di sanguinamento, recente lesione cerebrale o spinale, recente intervento chirurgico a livello cerebrale, spinale od oftalmico, recente emorragia intracranica, varici esofagee accertate o sospette, malformazioni arterovenose, aneurismi vascolari o anomalie vascolari maggiori intraspinali o intracerebrali • Trattamento concomitante con ogni altro anticoagulante come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (enoxaparina, dalteparina ecc.), derivati dell’eparina (fondaparinux ecc.), anticoagulanti orali (warfarin, rivaroxaban, apixaban ecc.) fatta eccezione per specifiche circostanze. Tra queste il cambio di terapia anticoagulante (vedere paragrafo 4.2) quando l’ENF è somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.5). • Compromissione epatica o malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza • Trattamento concomitante con i seguenti forti inibitori della P-gp: ketoconazolo ad uso sistemico, ciclosporina, itraconazolo, dronedarone e l’associazione a dose fissa glecaprevir/pibrentasvir (vedere paragrafo 4.5). • Protesi valvolari cardiache che richiedano trattamento anticoagulante (vedere paragrafo 5.1).
Conservazione
Non conservare a temperatura superiore a 30°C Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.
Avvertenze
Rischio emorragico Dabigatran etexilato deve essere utilizzato con cautela in condizioni di aumentato rischio di sanguinamento o quando usato in concomitanza con medicinali che alterano l’emostasi attraverso l’inibizione della aggregazione piastrinica. Un sanguinamento si può verificare in qualsiasi sito corporeo durante la terapia. Un’immotivata caduta dei valori di emoglobina e/o dell’ematocrito o della pressione arteriosa deve indurre alla ricerca del sito di sanguinamento. In pazienti adulti, in caso di sanguinamento potenzialmente fatale o non controllato, quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico idarucizumab. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. Per i pazienti adulti, altre possibili opzioni sono sangue intero fresco o plasma congelato fresco, concentrato di fattore della coagulazione (attivato o non attivato), concentrati di fattore VIIa ricombinante o di piastrine (vedere anche paragrafo 4.9). Negli studi clinici, dabigatran etexilato è stato associato ad una più alta incidenza di sanguinamento maggiore gastrointestinale (GI). Un aumento del rischio è stato osservato negli anziani (≥ 75 anni) con la posologia di 150 mg somministrata due volte al giorno. Ulteriori fattori di rischio (vedere anche la tabella 5) comprendono l’assunzione concomitante con inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel e acido acetilsalicilico (ASA) o farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS), come anche la presenza di esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo. Fattori di rischio La tabella 5 riassume i fattori che possono incrementare il rischio di sanguinamento. Tabella 5: Fattori che possono incrementare il rischio emorragico.
I dati in pazienti di peso < 50 kg sono limitati (vedere paragrafo 5.2). L’uso concomitante di dabigatran etexilato con inibitori della P-gp non è stato studiato nei pazienti pediatrici, ma può aumentare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafo 4.5). Precauzioni e gestione del rischio emorragico Per la gestione delle complicazioni emorragiche, vedere anche paragrafo 4.9. Valutazione del rapporto beneficio/rischio La presenza di lesioni, condizioni, procedure e/o trattamento con farmaci (come FANS, antiaggreganti, SSRI e SNRI, vedere paragrafo 4.5), che aumentano significativamente il rischio di sanguinamento maggiore richiede un’accurata valutazione del rapporto beneficio/rischio. Dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio supera il rischio di sanguinamento. I dati clinici disponibili in pazienti pediatrici con fattori di rischio, inclusi pazienti con meningite, encefalite e ascesso intracranico in atto (vedere paragrafo 5.1), sono limitati. In questi pazienti, dabigatran etexilato deve essere somministrato solo se il beneficio atteso supera il rischio di sanguinamento. Stretto controllo clinico È raccomandata un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento o anemia durante il periodo di trattamento, soprattutto se i fattori di rischio sono combinati (vedere tabella 5 sopra riportata). È richiesta particolare cautela quando dabigatran etexilato viene somministrato in modo concomitante a verapamil, amiodarone, chinidina o claritromicina (inibitori della P-gp), soprattutto quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione quando si verifichi un sanguinamento e con particolare attenzione nel caso di pazienti con funzione renale ridotta (vedere paragrafo 4.5). Si raccomanda un’attenta osservazione clinica per la ricerca di segni di sanguinamento in pazienti trattati in modo concomitante con FANS (vedere paragrafo 4.5). Sospensione dell’assunzione di dabigatran etexilatoI pazienti che sviluppano un’insufficienza renale acuta devono sospendere l’assunzione di dabigatran etexilato (vedere anche paragrafo 4.3). Quando si verifica un grave sanguinamento il trattamento deve essere sospeso, l’origine del sanguinamento analizzata e si può considerare l’uso dell’inattivatore specifico (idarucizumab) nei pazienti adulti. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. Uso di inibitori della pompa protonica Si può considerare la somministrazione di un inibitore della pompa protonica (PPI) per prevenire il sanguinamento gastrointestinale (GI). Nel caso dei pazienti pediatrici occorre seguire le raccomandazioni per gli inibitori della pompa protonica riportate nell’etichetta locale. Parametri di laboratorio relativi alla coagulazione Anche se questo medicinale non richiede in generale un monitoraggio di routine dei parametri della coagulazione, può essere utile la valutazione dell’effetto anticoagulante correlato a dabigatran per rilevare un’esposizione eccessivamente alta a dabigatran in presenza di ulteriori fattori di rischio.Il tempo di trombina su plasma diluito (dTT), il tempo di ecarina (ECT), il tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) possono fornire informazioni utili, ma i risultati devono essere interpretati con cautela data la variabilità tra i test (vedere paragrafo 5.1). Il test rapporto internazionale normalizzato (INR) non è attendibile nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e sono stati riportati falsi positivi di innalzamento dell’INR. Pertanto il test INR non deve essere effettuato. La tabella 6 mostra i valori limite di soglia dei test della coagulazione a valle che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento. (vedere paragrafo 5.1). Tabella 6: Valori limite di soglia al tempo di valle dei test di coagulazione che possono essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento
Utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto Può essere considerato l’utilizzo di medicinali fibrinolitici per il trattamento dell’ictus ischemico acuto se il paziente presenta un dTT, ECT o un aPTT al di sotto del limite superiore della norma (ULN), in accordo all’intervallo di riferimento locale. Chirurgia e interventi I pazienti in trattamento con dabigatran etexilato che vengono sottoposti a intervento chirurgico o a procedure invasive sono esposti a un aumentato rischio di sanguinamento. Pertanto gli interventi chirurgici possono richiedere la sospensione temporanea di dabigatran etexilato. I pazienti sottoposti a cardioversione possono continuare il trattamento con dabigatran etexilato. Non ci sono dati disponibili per il trattamento con dabigatran etexilato 110 mg somministrato due volte al giorno a pazienti sottoposti ad ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.2). Quando il trattamento viene temporaneamente sospeso a causa di interventi si raccomanda cautela ed un monitoraggio dell’attività anticoagulante. La clearance di dabigatran in pazienti con insufficienza renale può richiedere maggior tempo (vedere paragrafo 5.2). Questo aspetto deve essere valutato prima di ogni procedura. In tali casi un test di coagulazione (vedere paragrafi 4.4 e 5.1) può aiutare a determinare se l’emostasi sia ancora compromessa. Intervento chirurgico o procedure di emergenza Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. Quando si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, per i pazienti adulti è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab). L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici. L’emodialisi può rimuovere dabigatran. La terapia di inattivazione di dabigatran espone i pazienti al rischio trombotico intrinseco alla loro patologia di base. Il trattamento con dabigatran etexilato può essere ripreso 24 ore dopo la somministrazione di Praxbind (idarucizumab), se il paziente è clinicamente stabile e se è stata ripristinata un’emostasi adeguata. Intervento chirurgico o procedure subacute Dabigatran etexilato deve essere temporaneamente sospeso. L’operazione/intervento, se possibile, deve essere rimandato almeno fino a 12 ore dopo l’ultima dose assunta. Se l’intervento non può essere rimandato può verificarsi un maggior rischio di sanguinamento. Questo rischio di sanguinamento deve essere valutato rispetto all’urgenza dell’intervento. Chirurgia elettiva Se possibile, dabigatran etexilato deve essere sospeso almeno 24 ore prima di procedure invasive o chirurgiche. Nei pazienti esposti ad un maggior rischio di sanguinamento o nella chirurgia maggiore dove può essere necessaria una completa emostasi, considerare la sospensione di dabigatran etexilato 2-4 giorni prima dell’intervento chirurgico. La tabella 7 riassume le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche. Tabella 7: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti adulti
Le regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici sono riassunte in tabella 8 Tabella 8: Regole di sospensione prima di procedure invasive o chirurgiche per i pazienti pediatrici
Anestesia spinale/anestesia epidurale/puntura lombare Procedure quali l’anestesia spinale richiedono funzioni emostatiche normali. Il rischio di ematoma spinale o epidurale può essere aumentato nei casi di puntura traumatica o ripetuta e dall’uso prolungato di cateteri epidurali. Dopo la rimozione di un catetere, deve trascorrere un intervallo di almeno 2 ore prima della somministrazione della prima dose di dabigatran etexilato. Questi pazienti richiedono un’osservazione frequente dei segni neurologici e sintomi di ematoma spinale o epidurale. Fase post-operatoria La somministrazione di dabigatran etexilato deve essere cominciata / ripresa non appena possibile dopo la procedura invasiva o l’intervento chirurgico, purché la situazione clinica lo consenta e sia stata stabilita un’adeguata emostasi. I pazienti a rischio di sanguinamento o i pazienti a rischio di sovraesposizione, in particolare i pazienti con funzione renale ridotta (vedere anche tabella 5) devono essere trattati con cautela (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Pazienti ad alto rischio di mortalità dovuta a chirurgia e con fattori di rischio intrinseco di eventi tromboembolici I dati di efficacia e sicurezza disponibili per dabigatran etexilato in questi pazienti sono limitati e pertanto devono essere trattati con cautela. Chirurgia per frattura dell’anca Non sono disponibili dati sull’uso di dabigatran etexilato in pazienti sottoposti a intervento per frattura dell’anca. Pertanto il trattamento non è raccomandato. Compromissione epatica I pazienti con enzimi epatici elevati > 2 ULN sono stati esclusi dai principali studi clinici. Non c’è esperienza sul trattamento di questa sottopopolazione di pazienti e pertanto l’uso di dabigatran etexilato non è raccomandato in questa popolazione. È controindicato in caso di compromissione epatica o di malattia epatica che possa avere un qualsiasi impatto sulla sopravvivenza (vedere paragrafo 4.3). Interazioni con induttori della P-gp Con la somministrazione concomitante di induttori della P-gp si può prevedere una riduzione delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran, pertanto la somministrazione contemporanea deve essere evitata (vedere paragrafi 4.5 e 5.2). Pazienti con sindrome antifosfolipidica Gli anticoagulanti orali ad azione diretta (DOAC), tra cui dabigatran etexilato, non sono raccomandati nei pazienti con storia pregressa di trombosi ai quali è diagnosticata la sindrome antifosfolipidica. In particolare, per pazienti triplo-positivi (per anticoagulante lupico, anticorpi anticardiolipina e anticorpi anti-beta 2-glicoproteina I), il trattamento con DOAC può essere associato a una maggiore incidenza di eventi trombotici ricorrenti rispetto alla terapia con antagonisti della vitamina K. Infarto miocardico (IM) Nello studio di fase III RE-LY (prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale, vedere paragrafo 5.1) l’incidenza totale di IM era rispettivamente 0,82, 0,81 e 0,64% / anno per dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno, dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno e warfarin, con un aumento del rischio relativo per dabigatran del 29% e 27% rispetto a warfarin. Indipendentemente dalla terapia seguita, il maggior rischio assoluto di IM è stato osservato nei seguenti sottogruppi, con rischio relativo simile: pazienti con precedente IM, pazienti di età ≥ 65 anni con diabete o coronaropatia, pazienti con frazione di eiezione del ventricolo sinistro < 40% e pazienti con disfunzione renale moderata. Inoltre è stato osservato un maggior rischio di IM nei pazienti che assumevano in concomitanza ASA più clopidogrel o clopidogrel solo. Nei tre studi clinici di fase III su TVP/EP controllati verso confronto attivo, è stata riportata una maggior incidenza di IM nei pazienti trattati con dabigatran etexilato che in quelli trattati con warfarin: 0,4% verso 0,2%, negli studi a breve termine RE-COVER e RE-COVER II e 0,8% verso 0,1% nello studio a lungo termine RE-MEDY. In questo studio l’aumento è stato statisticamente significativo (p=0,022). Nello studio RE-SONATE, che confrontava dabigatran etexilato a placebo, l’incidenza di IM era 0,1% per i pazienti in trattamento con dabigatran etexilato e 0,2% per i pazienti che ricevevano placebo. Pazienti con tumore in atto (TVP/EP, TEV in pazienti pediatrici) L’efficacia e la sicurezza non sono state stabilite per TVP/EP in pazienti con tumore in atto. I dati disponibili sull’efficacia e la sicurezza per i pazienti pediatrici con tumore in atto sono limitati. Popolazione pediatrica Per alcuni pazienti pediatrici molto specifici, ad esempio quelli con patologie dell’intestino tenue che possono influire sull’assorbimento, deve essere considerato l’uso di un anticoagulante con somministrazione per via parenterale.
| Fattore di rischio | |
| Fattori farmacodinamici e cinetici | Età ≥ 75 anni |
| Fattori che aumentano i livelli plasmatici di dabigatran | Maggiori: |
| • Compromissione renale moderata in pazienti adulti (CLCr 30-50 mL/min) | |
| • Forti inibitori della P-gp (vedere paragrafi 4.3 e 4.5) | |
| • Co-somministrazione di inibitori della P-gp da deboli a moderati (ad es. amiodarone, verapamil, chinidina e ticagrelor; vedere paragrafo 4.5) | |
| Minori: | |
| • Basso peso corporeo (< 50 kg) | |
| Interazioni farmacodinamiche (vedere paragrafo 4.5) | • ASA e altri inibitori della aggregazione piastrinica come clopidogrel |
| • FANS | |
| • Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o Inibitori della ricaptazione della serotonina-norepinefrina (SNRI) | |
| • Altri medicinali che possono alterare l’emostasi | |
| Patologie / procedure con rischi emorragici speciali | • Disturbi della coagulazione congeniti o acquisiti |
| • Trombocitopenia o disturbi della funzionalità delle piastrine | |
| • Biopsia recente, trauma maggiore | |
| • Endocardite batterica | |
| • Esofagite, gastrite o reflusso gastroesofageo |
| Test (valore di valle) | Indicazione | |
| Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica | Prevenzione di ictus in pazienti con fibrillazione atriale e TVP/EP | |
| dTT [ng/mL] | > 67 | > 200 |
| ECT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] | Non ci sono dati | > 3 |
| aPTT [x-volte maggiore del limite superiore della norma] | > 1,3 | > 2 |
| INR | Non deve essere effettuato | Non deve essere effettuato |
| Funzionalità renale (CLCr in mL/min) | Emivita stimata (ore) | L’assunzione di dabigatran etexilato deve essere interrotta prima della chirurgia elettiva | |
| Elevato rischio di sanguinamento o chirurgia maggiore | Rischio standard | ||
| ≥ 80 | ≈ 13 | 2 giorni prima | 24 ore prima |
| ≥ 50-< 80 | ≈ 15 | 2-3 giorni prima | 1-2 giorni prima |
| ≥ 30-< 50 | ≈ 18 | 4 giorni prima | 2-3 giorni prima (> 48 ore) |
| Funzionalità renale (eGFR in mL/min/1,73 m²) | Sospendere dabigatran prima della chirurgia elettiva |
| > 80 | 24 ore prima |
| 50 - 80 | 2 giorni prima |
| < 50 | Questi pazienti non sono stati studiati (vedere paragrafo 4.3). |
Interazioni
Interazioni del trasportatore Dabigatran etexilato è un substrato del trasportatore di efflusso P-gp. La somministrazione concomitante con inibitori della P-gp (vedere tabella 9) è probabile che determini un aumento delle concentrazioni plasmatiche di dabigatran. Se non diversamente prescritto in modo specifico, è richiesto uno stretto controllo clinico (ricerca di segni di sanguinamento o anemia) quando dabigatran sia co-somministrato con forti inibitori della P-gp. In associazione con alcuni inibitori della P-gp possono rendersi necessarie delle riduzioni della dose (vedere paragrafi 4.2, 4.3, 4.4 e 5.1). Tabella 9 Interazioni del trasportatore
Anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici Con i seguenti trattamenti che possono incrementare il rischio di sanguinamento quando utilizzati in concomitanza a dabigatran etexilato non c’è esperienza o è limitata: anticoagulanti come eparina non frazionata (ENF), eparine a basso peso molecolare (EBPM) e derivati dell’eparina (fondaparinux, desirudina), medicinali trombolitici e antagonisti della vitamina K, rivaroxaban o altri anticoagulanti orali (vedere paragrafo 4.3) e antiaggreganti piastrinici quali antagonisti del recettore della GPIIb/IIIa, ticlopidina, prasugrel, ticagrelor, destrano e sulfinpirazone (vedere paragrafo 4.4). Dai dati raccolti nello studio di fase III RE-LY (vedere paragrafo 5.1) è stato osservato che l’uso concomitante di altri anticoagulanti orali o parenterali aumenta l’incidenza di sanguinamenti maggiori di circa 2,5 volte, sia con dabigatran etexilato che con warfarin, soprattutto durante il passaggio da un anticoagulante ad un altro (vedere paragrafo 4.3). Inoltre, l’uso concomitante di antiaggreganti, ASA o clopidogrel, ha approssimativamente raddoppiato l’incidenza di sanguinamenti maggiori sia con dabigatran etexilato che con warfarin (vedere paragrafo 4.4). L’ENF può essere somministrata alle dosi necessarie per mantenere pervio un catetere centrale venoso o arterioso oppure durante l’ablazione transcatetere per fibrillazione atriale (vedere paragrafo 4.3). Tabella 10 Interazioni con anticoagulanti e antiaggreganti piastrinici
Altre interazioni Tabella 11: Altre interazioni
Interazioni legate al profilo metabolico di dabigatran etexilato e dabigatran Dabigatran etexilato e dabigatran non sono metabolizzati dal sistema del citocromo P450 e non hanno effetti in vitro sugli enzimi umani del citocromo P450. Pertanto non sono attese interazioni con medicinali correlati e dabigatran. Popolazione pediatrica Sono stati effettuati studi d’interazione solo negli adulti.
| Inibitori della P-gp | |
| Uso concomitante controindicato (vedere paragrafo 4.3) | |
| Ketoconazolo | Ketoconazolo dopo una dose singola orale di 400 mg ha aumentato i valori totali di AUC0-∞ e Cmax di dabigatran rispettivamente di 2,38 volte e 2,35 volte, e rispettivamente di 2,53 volte e 2,49 volte, dopo dosi multiple orali di 400 mg di ketoconazolo una volta al giorno. |
| Dronedarone | Quando dabigatran etexilato e dronedarone erano somministrati contestualmente i valori totali dell’AUC0-∞ e della Cmax di dabigatran aumentavano rispettivamente di circa 2,4 volte e 2,3 volte, dopo dosi multiple di 400 mg di dronedarone bid, e rispettivamente di circa 2,1 volte e 1,9 volte dopo una dose singola di 400 mg. |
| Itraconazolo, ciclosporina | Sulla base dei risultati in vitro ci si può aspettare un effetto simile a quello di ketoconazolo. |
| Glecaprevir / pibrentasvir | L’uso concomitante di dabigatran etexilato con l’associazione a dose fissa degli inibitori della P-gp glecaprevir/pibrentasvir ha dimostrato di aumentare l’esposizione a dabigatran e può aumentare il rischio di sanguinamento. |
| Uso concomitante non raccomandato | |
| Tacrolimus | In vitro tacrolimus ha dimostrato avere un effetto inibitorio sulla P-gp simile a quello osservato per itraconazolo e ciclosporina. Dabigatran etexilato non è stato studiato clinicamente in associazione a tacrolimus. Tuttavia, i limitati dati clinici disponibili con un altro substrato della P-gp (everolimus) suggeriscono che l’inibizione della P-gp con tacrolimus sia più debole di quella osservata con potenti inibitori della P-gp. |
| Uso concomitante con cautela (vedere paragrafi 4.2 e 4.4) | |
| Verapamil | Quando dabigatran etexilato (150 mg) è stato co-somministrato con verapamil per via orale, la Cmax e l’AUC di dabigatran aumentavano, ma le dimensioni di questo cambiamento variavano in funzione del tempo di somministrazione e della formulazione di verapamil (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). L’aumento massimo di esposizione a dabigatran è stato osservato con la prima dose di una formulazione a rilascio immediato di verapamil, somministrata un’ora prima dell’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 2,8 volte e dell’AUC di circa 2,5 volte). L’effetto era progressivamente diminuito con la somministrazione di una formulazione a rilascio prolungato (aumento della Cmax di circa 1,9 volte e dell’AUC di circa 1,7 volte) o con la somministrazione di dosi multiple di verapamil (aumento della Cmax di circa 1,6 volte e aumento dell’AUC di circa 1,5 volte). Non è stata osservata un’interazione significativa quando verapamil è stato somministrato 2 ore dopo l’assunzione di dabigatran etexilato (aumento della Cmax di circa 1,1 volte e aumento dell’AUC di circa 1,2 volte). Ciò è spiegato dall’assorbimento completo di dabigatran dopo 2 ore. |
| Amiodarone | Quando dabigatran etexilato è stato co-somministrato con una dose singola orale di 600 mg di amiodarone, la quantità e la velocità di assorbimento di amiodarone e del suo metabolita attivo DEA sono rimaste essenzialmente immodificate. L’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate di circa 1,6 volte e 1,5 volte rispettivamente. Considerando la lunga emivita di amiodarone, la potenziale interazione può perdurare per settimane dopo la sospensione di amiodarone (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| Chinidina | Chinidina è stata somministrata a dosi di 200 mg ogni 2 ore fino ad una dose totale di 1.000 mg. Dabigatran etexilato è stato somministrato due volte al giorno per 3 giorni consecutivi, al terzo giorno con o senza chinidina. L’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate rispettivamente in media di 1,53 volte e di 1,56 volte, con la somministrazione concomitante di chinidina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). |
| Claritromicina | Quando claritromicina (500 mg due volte al giorno) è stata somministrata in associazione a dabigatran etexilato in volontari sani, è stato osservato un aumento dell’AUC di circa 1,19 volte e della Cmax di circa 1,15 volte. |
| Ticagrelor | Quando una dose singola di 75 mg di dabigatran etexilato è stata somministrata contemporaneamente a una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor, l’AUC e la Cmax di dabigatran sono aumentate rispettivamente di 1,73 e di 1,95 volte. Dopo somministrazione multipla di 90 mg di ticagrelor bid l’aumento dell’esposizione a dabigatran è di 1,56 e di 1,46 volte rispettivamente per la Cmax e l’AUC. La somministrazione concomitante di una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor e di 110 mg di dabigatran etexilato (allo stato stazionario) aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran rispettivamente di 1,49 volte e di 1,65 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Quando una dose iniziale di 180 mg di ticagrelor veniva somministrata 2 ore dopo la somministrazione di dabigatran etexilato 110 mg (allo stato stazionario), l’aumento della AUCτ,ss e della Cmax,ss di dabigatran si riduceva rispettivamente a 1,27 volte ed a 1,23 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. Questa somministrazione scaglionata è quella raccomandata per cominciare ticagrelor con una dose iniziale. La somministrazione concomitante di 90 mg di ticagrelor bid (dose di mantenimento) con 110 mg di dabigatran etexilato aumentava la AUCτ,ss e la Cmax,ss aggiustate di dabigatran rispettivamente di 1,26 volte e di 1,29 volte, rispetto alla somministrazione del solo dabigatran etexilato. |
| Posaconazolo | Anche posaconazolo in parte inibisce la P-gp, ma non è stato studiato clinicamente. La co-somministrazione di dabigatran etexilato e posaconazolo deve essere effettuata con cautela. |
| Induttori della P-gp | |
| Uso concomitante da evitare | |
| es. rifampicina, erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), carbamazepina o fenitoina | È atteso che la somministrazione concomitante riduca le concentrazioni di dabigatran. La pre-somministrazione dell’induttore rifampicina ad una dose di 600 mg una volta al giorno per 7 giorni ha ridotto il picco totale di dabigatran e l’esposizione totale rispettivamente del 65,5% e del 67%. L’effetto induttore era diminuito determinando un’esposizione a dabigatran vicina al valore di riferimento entro il settimo giorno successivo alla sospensione del trattamento con rifampicina. Dopo altri 7 giorni non sono stati osservati ulteriori incrementi della biodisponibilità. |
| Inibitori della proteasi come ritonavir | |
| Uso concomitante non raccomandato | |
| es. ritonavir e le sue associazioni con altri inibitori della proteasi | Questi influiscono sulla P-gp (sia come inibitori che come induttori). Poiché non sono stati studiati, l’uso concomitante con dabigatran etexilato non è raccomandato. |
| Substrato della P-gp | |
| Digossina | In uno studio condotto su 24 soggetti sani, quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a digossina non sono state osservate modifiche dell’esposizione a digossina né alterazioni cliniche significative dell’esposizione a dabigatran. |
| FANS | I FANS somministrati come analgesici a breve durata d’azione hanno mostrato di non essere associati ad un aumentato rischio di sanguinamento quando somministrati in concomitanza a dabigatran etexilato. Nello studio RE-LY, l’uso cronico di FANS aumentava il rischio di sanguinamento di circa il 50% sia con dabigatran etexilato che con warfarin. |
| Clopidogrel | In volontari sani, giovani, di sesso maschile la somministrazione concomitante di dabigatran etexilato e clopidogrel non determinava un ulteriore prolungamento dei tempi di sanguinamento capillare rispetto a clopidogrel in monoterapia. Inoltre, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran e le misure di coagulazione per l’effetto di dabigatran o l’inibizione dell’aggregazione piastrinica come misura dell’effetto di clopidogrel sono rimaste essenzialmente immodificate confrontando il trattamento combinato e i rispettivi mono-trattamenti. Con una dose di carico di 300 mg o 600 mg di clopidogrel, l’AUCτ,ss e la Cmax,ss di dabigatran erano aumentate di circa il 30-40% (vedere paragrafo 4.4). |
| ASA | La co-somministrazione di ASA e di 150 mg di dabigatran etexilato due volte al giorno può aumentare il rischio di ogni tipo di sanguinamento dal 12% al 18% e 24% con 81 mg e 325 mg di ASA rispettivamente (vedere paragrafo 4.4). |
| EBPM | L’uso concomitante di EBPM quale enoxaparina e dabigatran etexilato non è stato valutato in modo specifico. Dopo il passaggio da un trattamento di 3 giorni con 40 mg di enoxaparina somministrati una volta al giorno per via s.c., 24 ore dopo la somministrazione dell’ultima dose di enoxaparina l’esposizione a dabigatran era lievemente inferiore rispetto a quella successiva alla somministrazione di dabigatran etexilato da solo (dose singola da 220 mg). È stata osservata una maggiore attività anti-FXa/FIIa dopo la somministrazione di dabigatran etexilato preceduta dal pre-trattamento con enoxaparina rispetto al trattamento con dabigatran etexilato da solo. Si ritiene che ciò sia dovuto ad un effetto trainante del trattamento con enoxaparina ed è considerato non clinicamente rilevante. I risultati di altri test di attività anticoagulante correlata a dabigatran non erano modificati in modo significativo dal pre-trattamento con enoxaparina. |
| Inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina (SSRI) o inibitori selettivi della ricaptazione della serotonina e della norepinefrina (SNRI) | |
| SSRI e SNRI | Gli SSRI e gli SNRI hanno incrementato il rischio di sanguinamento in tutti i gruppi di trattamento dello studio RE-LY. |
| Sostanze che influenzano il pH gastrico | |
| Pantoprazolo | Quando dabigatran etexilato è stato somministrato in associazione a pantoprazolo, è stata osservata una riduzione di circa il 30% dell’AUC di dabigatran. Pantoprazolo ed altri inibitori della pompa protonica (PPI) sono stati co-somministrati con dabigatran etexilato negli studi clinici e il trattamento concomitante con PPI non ha mostrato una riduzione dell’efficacia di dabigatran etexilato. |
| Ranitidina | La somministrazione di ranitidina con dabigatran etexilato non ha effetti clinicamente rilevanti sull’assorbimento di dabigatran. |
Effetti Indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza Dabigatran etexilato è stato valutato in studi clinici complessivamente in circa 64.000 pazienti; di questi, circa 35.000 sono stati trattati con dabigatran etexilato. In totale circa il 9% dei pazienti trattati per la chirurgia elettiva di anca o ginocchio (trattamento a breve termine fino a 42 giorni), il 22% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica (trattamento a lungo termine fino a 3 anni), il 14% dei pazienti trattati per TVP/EP e il 15% dei pazienti trattati per la prevenzione di TVP/EP hanno manifestato reazioni avverse. Gli eventi più comunemente riportati sono i sanguinamenti che si sono verificati in circa il 14% dei pazienti trattati a breve termine per la chirurgia sostitutiva elettiva di anca o ginocchio, il 16,6% dei pazienti con fibrillazione atriale trattati a lungo termine per la prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e il 14,4% dei pazienti trattati per TVP/EP. Inoltre, sanguinamenti si sono verificati nel 19,4% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RE-MEDY e nel 10,5% dei pazienti nello studio di prevenzione di TVP/EP RESONATE (pazienti adulti). Poiché le popolazioni di pazienti trattati nelle tre indicazioni non sono confrontabili e gli eventi di sanguinamento sono distribuiti in diverse Classificazione per Sistemi e Organi (SOC), nelle successive tabelle 13-17 è riportata una descrizione sommaria degli episodi di sanguinamento maggiore e sanguinamento di qualsiasi tipo, suddivisi per indicazione. Sebbene sia avvenuto con bassa frequenza negli studi clinici, possono verificarsi eventi di sanguinamento maggiori o gravi che, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 12 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi e dai dati di post-marketing nelle indicazioni prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia di sostituzione di anca o ginocchio, prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale, e dagli studi di trattamento e prevenzione di TVP/EP. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 12: Reazioni avverse
Descrizione di reazioni avverse selezionate Sanguinamenti A causa dell’attività farmacologica di dabigatran etexilato, il suo uso può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento occulto o palese in qualsiasi tessuto o organo. I segni, i sintomi e la gravità (compreso il decesso) variano in relazione al sito di localizzazione e al grado o all’estensione del sanguinamento e/o dell’anemia. Negli studi clinici, sanguinamenti delle mucose (ad esempio, gastrointestinale, genitourinaria) sono stati osservati più frequentemente durante il trattamento a lungo termine con dabigatran etexilato rispetto al trattamento con AVK. Pertanto, oltre a un adeguato monitoraggio clinico, gli esami di laboratorio per l’emoglobina/ematocrito possono essere utili per poter rilevare sanguinamenti occulti. Il rischio di sanguinamenti può aumentare in alcuni gruppi di pazienti, ad esempio i pazienti con compromissione renale moderata e/o in trattamento concomitante con medicinali che influenzano l’emostasi o i potenti inibitori della P-gp (vedere paragrafo 4.4 Rischio emorragico). Possono presentarsi complicazioni emorragiche come debolezza, pallore, capogiro, cefalea o gonfiore di origine non nota, dispnea e shock di origine non nota. Note complicanze delle emorragie come sindrome compartimentale e insufficienza renale acuta dovuta a ipoperfusione sono state riportate per dabigatran etexilato. Pertanto, nella valutazione della condizione di qualsiasi paziente trattato con anticoagulanti si deve tener conto della possibilità di emorragia. In caso di sanguinamento non controllato, è disponibile un inattivatore specifico, idarucizumab, per dabigatran (vedere paragrafo 4.9). Prevenzione primaria di TEV in chirurgia ortopedica La tabella 13 riporta il numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento durante il periodo di trattamento di prevenzione di TEV nei due studi clinici principali, in accordo alla dose. Tabella 13 Numero (%) di pazienti in cui si sono verificate reazioni avverse di sanguinamento
Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti adulti con FANV con uno o più fattori di rischio La tabella 14 mostra gli eventi di sanguinamento suddivisi da maggiori a qualsiasi, riscontrati nello studio pivotal che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale. Tabella 14: Eventi di sanguinamento in uno studio che valutava la prevenzione di ictus tromboembolico ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale
I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno o 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti pericolosi per la vita e sanguinamenti intracranici rispetto ai soggetti trattati con warfarin [p< 0,05]. Entrambi i dosaggi di dabigatran etexilato mostravano anche un’incidenza di sanguinamento totale inferiore in modo statisticamente significativo. I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente minore di sanguinamenti maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 0,81 [p= 0,0027]). I soggetti randomizzati a dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno erano esposti a un rischio significativamente più alto di sanguinamenti GI maggiori rispetto ai soggetti trattati con warfarin (hazard ratio 1,48 [p= 0,0005]). Questi effetti sono stati riscontrati principalmente in pazienti di età ≥ 75 anni. I benefici clinici di dabigatran riguardo alla prevenzione dell’ictus e dell’embolia sistemica e alla riduzione del rischio di ICH rispetto a warfarin si mantengono nei vari sottogruppi individuali, ad es. compromissione renale, età, uso concomitante di medicinali quali medicinali antiaggreganti o inibitori della P-gp. Mentre certi sottogruppi di pazienti sono esposti ad un aumentato rischio di sanguinamento maggiore quando trattati con un anticoagulante, il rischio di sanguinamento in eccesso per dabigatran è dovuto al sanguinamento GI, tipicamente riscontrato entro i primi 3-6 mesi successivi all’inizio della terapia con dabigatran etexilato. Trattamento della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP) e prevenzione delle recidive di TVP e EP negli adulti (trattamento di TVP/EP) La tabella 15 mostra gli eventi di sanguinamento nell’analisi combinata degli studi pivotal RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP. Nell’analisi combinata dei suddetti studi gli endpoint primari di sicurezza relativi a sanguinamento maggiore, sanguinamento maggiore o clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento erano significativamente più bassi che con warfarin ad un livello nominale alfa del 5%. Tabella 15: Eventi di sanguinamento negli studi RE-COVER e RE-COVER II che hanno testato il trattamento della TVP e dell’EP
Gli eventi di sanguinamento per entrambi i trattamenti sono conteggiati dalla prima assunzione di dabigatran etexilato o warfarin, dopo sospensione della terapia parenterale (solo il periodo di trattamento orale). Ciò include tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con dabigatran etexilato. Sono inclusi tutti gli eventi di sanguinamento che si sono verificati durante il trattamento con warfarin, fatta eccezione per quelli verificatisi durante il periodo di sovrapposizione fra warfarin e la terapia parenterale. La tabella 16 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-MEDY che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. Alcuni eventi di sanguinamento (maggiore, clinicamente rilevante e qualsiasi sanguinamento) erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti in trattamento con dabigatran etexilato, rispetto ai pazienti in trattamento con warfarin. Tabella 16: Eventi di sanguinamento nello studio RE-MEDY che ha testato la prevenzione della trombosi venosa profonda (TVP) e dell’embolia polmonare (EP)
*HR non valutabile in quanto non c’è evento in nessuna delle due coorti/trattamenti La tabella 17 mostra gli eventi di sanguinamento nello studio pivotal RE-SONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP. La percentuale della combinazione di sanguinamenti maggiori/clinicamente significativi e la percentuale di qualsiasi sanguinamento erano significativamente inferiori ad un livello nominale alfa del 5% nei pazienti che ricevevano placebo, rispetto ai pazienti in trattamento con dabigatran etexilato. Tabella 17: Eventi di sanguinamento nello studio RE-SONATE che ha testato la prevenzione della TVP e dell’EP
*HR non valutabile in quanto non c’è evento in nessuno dei due trattamenti Agranulocitosi e neutropenia Durante l’uso post-approvazione di dabigatran etexilato sono state segnalate molto raramente agranulocitosi e neutropenia. Poiché le reazioni avverse sono state segnalate durante la sorveglianza post-marketing in una popolazione di dimensioni incerte, non è possibile determinarne la frequenza in modo attendibile. Il tasso di segnalazione è stato stimato pari a 7 eventi per milione di anni-paziente per l’agranulocitosi e a 5 eventi per milione di anni-paziente per la neutropenia. Popolazione pediatrica (TVP/EP) La sicurezza di dabigatran etexilato nel trattamento di TEV e nella prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici è stata studiata in due studi di fase III (DIVERSITY e 1160.108). In totale, sono stati trattati con dabigatran etexilato 328 pazienti pediatrici. I pazienti hanno ricevuto dosi aggiustate in base al peso e all’età di una formulazione di dabigatran etexilato adatta all’età. In generale, si prevede che il profilo di sicurezza nei bambini sia uguale a quello negli adulti. In totale, il 26% dei pazienti pediatrici trattati con dabigatran etexilato per TEV e per la prevenzione di TEV ricorrente ha manifestato reazioni avverse. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse La tabella 18 mostra le reazioni avverse identificate dagli studi sul trattamento di TEV e sulla prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici. Sono ordinate per Classificazione per Sistemi e Organi (SOC) e frequenza utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥ 1/10), comune (≥ 1/100, < 1/10), non comune (≥ 1/1 000, < 1/100), raro (≥ 1/10 000, < 1/1 000), molto raro (< 1/10 000), non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 18: Reazioni avverse
Sanguinamenti Nei due studi di fase III nell’indicazione trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici, un totale di 7 pazienti (2,1%) ha manifestato un sanguinamento maggiore, 5 pazienti (1,5%) un sanguinamento non maggiore clinicamente rilevante e 75 pazienti (22,9%) un sanguinamento minore. La frequenza dei sanguinamenti era generalmente più alta nella fascia d’età più alta (da 12 a < 18 anni: 28,6%) rispetto alle fasce d’età più basse (dalla nascita a < 2 anni: 23,3%; da 2 a < 12 anni: 16,2%). I sanguinamenti maggiori o gravi, indipendentemente dalla localizzazione, posso essere invalidanti, porre in pericolo la vita o perfino portare a morte. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
| Frequenza | |||
| SOC / Termine preferito | Prevenzione primaria di TEV dopo chirurgia sostitutiva dell’anca o del ginocchio | Prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale | Trattamento di TVP/EP e prevenzione di TVP/EP |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |||
| Anemia | Non comune | Comune | Non comune |
| Emoglobina diminuita | Comune | Non comune | Non nota |
| Trombocitopenia | Raro | Non comune | Raro |
| Ematocrito diminuito | Non comune | Raro | Non nota |
| Neutropenia | Non nota | Non nota | Non nota |
| Agranulocitosi | Non nota | Non nota | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | |||
| Ipersensibilità al farmaco | Non comune | Non comune | Non comune |
| Eruzione cutanea | Raro | Non comune | Non comune |
| Prurito | Raro | Non comune | Non comune |
| Reazione anafilattica | Raro | Raro | Raro |
| Angioedema | Raro | Raro | Raro |
| Orticaria | Raro | Raro | Raro |
| Broncospasmo | Non nota | Non nota | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |||
| Emorragia intracranica | Raro | Non comune | Raro |
| Patologie vascolari | |||
| Ematoma | Non comune | Non comune | Non comune |
| Emorragia | Raro | Non comune | Non comune |
| Emorragie della ferita | Non comune | - | |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |||
| Epistassi | Non comune | Comune | Comune |
| Emottisi | Raro | Non comune | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |||
| Emorragia gastrointestinale | Non comune | Comune | Comune |
| Dolore addominale | Raro | Comune | Non comune |
| Diarrea | Non comune | Comune | Non comune |
| Dispepsia | Raro | Comune | Comune |
| Nausea | Non comune | Comune | Non comune |
| Emorragia rettale | Non comune | Non comune | Comune |
| Emorragia delle emorroidi | Non comune | Non comune | Non comune |
| Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea | Raro | Non comune | Non comune |
| Gastroesofagite | Raro | Non comune | Non comune |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Raro | Non comune | Non comune |
| Vomito | Non comune | Non comune | Non comune |
| Disfagia | Raro | Non comune | Raro |
| Patologie epatobiliari | |||
| Funzione epatica anormale / Test di funzionalità epatica anormale | Comune | Non comune | Non comune |
| Alanina aminotransferasi aumentata | Non comune | Non comune | Non comune |
| Aspartato aminotransferasi aumentata | Non comune | Non comune | Non comune |
| Enzimi epatici aumentati | Non comune | Raro | Non comune |
| Iperbilirubinemia | Non comune | Raro | Non nota |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |||
| Emorragia cutanea | Non comune | Comune | Comune |
| Alopecia | Non nota | Non nota | Non nota |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |||
| Emartrosi | Non comune | Raro | Non comune |
| Patologie renali e urinarie | |||
| Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria | Non comune | Comune | Comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |||
| Emorragia in sede di iniezione | Raro | Raro | Raro |
| Emorragia in sede di catetere | Raro | Raro | Raro |
| Perdita ematica | Raro | - | |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |||
| Emorragia traumatica | Non comune | Raro | Non comune |
| Emorragia in sede di incisione | Raro | Raro | Raro |
| Ematoma post-procedurale | Non comune | - | - |
| Emorragia post-procedurale | Non comune | - | |
| Anemia post-operatoria | Raro | - | - |
| Secrezione post- procedurale | Non comune | - | - |
| Secrezione della ferita | Non comune | - | - |
| Procedure mediche e chirurgiche | |||
| Drenaggio della ferita | Raro | - | - |
| Drenaggio post-procedurale | Raro | - | - |
| Dabigatran etexilato 150 mg una volta al giorno | Dabigatran etexilato 220 mg una volta al giorno | Enoxaparina | |
| N (%) | N (%) | N (%) | |
| Trattati | 1.866 (100,0) | 1.825 (100,0) | 1.848 (100,0) |
| Sanguinamento maggiore | 24 (1,3) | 33 (1,8) | 27 (1,5) |
| Qualsiasi sanguinamento | 258 (13,8) | 251 (13,8) | 247 (13,4) |
| Dabigatran etexilato 110 mg due volte al giorno | Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Warfarin | |
| Soggetti randomizzati | 6.015 | 6.076 | 6.022 |
| Sanguinamento maggiore | 347 (2,92%) | 409 (3,40%) | 426 (3,61%) |
| Sanguinamento intracranico | 27 (0,23%) | 39 (0,32%) | 91 (0,77%) |
| Sanguinamento GI | 134 (1,13%) | 192 (1,60%) | 128 (1,09%) |
| Sanguinamento fatale | 26 (0,22%) | 30 (0,25%) | 42 (0,36%) |
| Sanguinamento minore | 1.566 (13,16%) | 1.787 (14,85%) | 1.931 (16,37%) |
| Qualsiasi sanguinamento | 1.759 (14,78%) | 1.997 (16,60%) | 2.169 (18,39%) |
| Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Warfarin | Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) | |
| Pazienti inclusi nell’analisi di sicurezza | 2.456 | 2.462 | |
| Eventi di sanguinamento maggiore | 24 (1,0%) | 40 (1,6%) | 0,60 (0,36-0,99) |
| Sanguinamento Intracranico | 2 (0,1%) | 4 (0,2%) | 0,50 (0,09-2,74) |
| Sanguinamento GI maggiore | 10 (0,4%) | 12 (0,5%) | 0,83 (0,36-1,93) |
| Sanguinamento pericoloso per la vita | 4 (0,2%) | 6 (0,2%) | 0,66 (0,19-2,36) |
| Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti | 109 (4,4%) | 189 (7,7%) | 0,56 (0,45-0,71) |
| Qualsiasi sanguinamento | 354 (14,4%) | 503 (20,4%) | 0,67 (0,59-0,77) |
| Qualsiasi sanguinamento GI | 70 (2,9%) | 55 (2,2%) | 1,27 (0,90-1,82) |
| Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Warfarin | Hazard ratio verso warfarin (intervallo di confidenza 95%) | |
| Pazienti trattati | 1.430 | 1.426 | |
| Eventi di sanguinamento maggiore | 13 (0,9%) | 25 (1,8%) | 0,54 (0,25-1,16) |
| Sanguinamento intracranico | 2 (0,1%) | 4 (0,3%) | Non calcolabile* |
| Sanguinamento GI maggiore | 4 (0,3%) | 8 (0,5%) | Non calcolabile* |
| Sanguinamento pericoloso per la vita | 1 (0,1%) | 3 (0,2%) | Non calcolabile* |
| Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti | 80 (5,6%) | 145 (10,2%) | 0,55 (0,41, 0,72) |
| Qualsiasi sanguinamento | 278 (19,4%) | 373 (26,2%) | 0,71 (0,61-0,83) |
| Qualsiasi sanguinamento GI | 45 (3,1%) | 32 (2,2%) | 1,39 (0,87-2,20) |
| Dabigatran etexilato 150 mg due volte al giorno | Placebo | Hazard ratio verso placebo (intervallo di confidenza 95%) | |
| Pazienti trattati | 684 | 659 | |
| Eventi di sanguinamento maggiore | 2 (0,3%) | 0 | Non calcolabile* |
| Sanguinamento intracranico | 0 | 0 | Non calcolabile* |
| Sanguinamento GI maggiore | 2 (0,3%) | 0 | Non calcolabile* |
| Sanguinamento pericoloso per la vita | 0 | 0 | Non calcolabile* |
| Eventi di sanguinamento maggiore/sanguinamenti clinicamente rilevanti | 36 (5,3%) | 13 (2,0%) | 2,69 (1,43-5,07) |
| Qualsiasi sanguinamento | 72 (10,5%) | 40 (6,1%) | 1,77 (1,20-2,61) |
| Qualsiasi sanguinamento GI | 5 (0,7%) | 2 (0,3%) | 2,38 (0,46-12,27) |
| Frequenza | |
| SOC / Termine preferito | trattamento di TEV e prevenzione di TEV ricorrente nei pazienti pediatrici |
| Patologie del sistema emolinfopoietico | |
| Anemia | Comune |
| Emoglobina diminuita | Non comune |
| Trombocitopenia | Comune |
| Ematocrito diminuito | Non comune |
| Neutropenia | Non comune |
| Agranulocitosi | Non nota |
| Disturbi del sistema immunitario | |
| Ipersensibilità al farmaco | Non comune |
| Eruzione cutanea | Comune |
| Prurito | Non comune |
| Reazione anafilattica | Non nota |
| Angioedema | Non nota |
| Orticaria | Comune |
| Broncospasmo | Non nota |
| Patologie del sistema nervoso | |
| Emorragia intracranica | Non comune |
| Patologie vascolari | |
| Ematoma | Comune |
| Emorragia | Non nota |
| Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche | |
| Epistassi | Comune |
| Emottisi | Non comune |
| Patologie gastrointestinali | |
| Emorragia gastrointestinale | Non comune |
| Dolore addominale | Non comune |
| Diarrea | Comune |
| Dispepsia | Comune |
| Nausea | Comune |
| Emorragia rettale | Non comune |
| Emorragia delle emorroidi | Non nota |
| Ulcera gastrointestinale, inclusa ulcera esofagea | Non nota |
| Gastroesofagite | Non comune |
| Malattia da reflusso gastroesofageo | Comune |
| Vomito | Comune |
| Disfagia | Non comune |
| Patologie epatobiliari | |
| Funzione epatica anormale / Test di funzionalità epatica anormale | Non nota |
| Alanina aminotransferasi aumentata | Non comune |
| Aspartato aminotransferasi aumentata | Non comune |
| Enzimi epatici aumentati | Comune |
| Iperbilirubinemia | Non comune |
| Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo | |
| Emorragia cutanea | Non comune |
| Alopecia | Comune |
| Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo | |
| Emartrosi | Non nota |
| Patologie renali e urinarie | |
| Emorragia genitourinaria, inclusa ematuria | Non comune |
| Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione | |
| Emorragia in sede di iniezione | Non nota |
| Emorragia in sede di catetere | Non nota |
| Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura | |
| Emorragia traumatica | Non comune |
| Emorragia in sede di incisione | Non nota |
Sovradosaggio
Dosi di dabigatran etexilato superiori a quelle raccomandate espongono il paziente ad un aumentato rischio di sanguinamento. In caso di sospetto di sovradosaggio, i test di coagulazione possono aiutare a determinare il rischio di sanguinamento (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Il test calibrato quantitativo del dTT o misurazioni ripetute del dTT consentono di prevedere entro quando saranno raggiunti certi livelli di dabigatran (vedere paragrafo 5.1) anche nel caso in cui siano state intraprese altre misure, ad es. la dialisi. L’eccessiva attività anticoagulante può richiedere l’interruzione del trattamento con dabigatran etexilato. Poiché dabigatran è escreto soprattutto per via renale, deve essere mantenuta un’adeguata diuresi. Poiché il legame con le proteine è basso, dabigatran può essere dializzato; l’esperienza clinica che dimostri l’utilità di questo approccio negli studi clinici è limitata (vedere paragrafo 5.2). Gestione delle complicazioni emorragiche Nell’eventualità di complicazioni emorragiche il trattamento con dabigatran etexilato deve essere sospeso e la causa del sanguinamento indagata. In funzione del quadro clinico, deve essere intrapreso un appropriato trattamento di sostegno quale l’emostasi chirurgica e il ripristino del volume ematico, a discrezione del medico. Nelle situazioni in cui, per i pazienti adulti, si rende necessaria una rapida inattivazione dell’effetto anticoagulante di dabigatran, è disponibile l’inattivatore specifico (idarucizumab) che antagonizza l’effetto farmacodinamico di dabigatran. L’efficacia e la sicurezza di idarucizumab non sono state stabilite nei pazienti pediatrici (vedere paragrafo 4.4). Possono essere presi in considerazione concentrati dei fattori della coagulazione (attivati o non attivati) o il fattore VIIa ricombinante. Ci sono alcune evidenze sperimentali che supportano il ruolo di questi medicinali nel contrastare l’effetto anticoagulante di dabigatran, ma i dati sulla loro utilità in ambito clinico e anche sul possibile rischio di tromboembolismo da rebound sono molto limitati. I test di coagulazione possono diventare inattendibili successivamente alla somministrazione dei concentrati dei fattori della coagulazione indicati. Si deve esercitare cautela quando si interpretano i risultati di questi test. Si deve prendere in considerazione anche la somministrazione di concentrati di piastrine nel caso in cui si verifichi trombocitopenia o siano stati utilizzati antiaggreganti piastrinici a lunga durata di azione. Tutti i trattamenti sintomatici devono essere somministrati in accordo al giudizio del medico. In funzione della disponibilità locale, in caso di sanguinamenti maggiori, deve essere considerata l’opportunità di consultare un esperto di coagulazione.
Gravidanza e Allattamento
Donne in età fertile Le donne in età fertile devono evitare la gravidanza durante il trattamento con DABIGATRAN ETEXILATO DOC. Gravidanza I dati relativi all’uso di DABIGATRAN ETEXILATO DOC in donne in gravidanza sono in numero limitato. Gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Il rischio potenziale per gli esseri umani non è noto. DABIGATRAN ETEXILATO DOC non deve essere utilizzato durante la gravidanza se non quando chiaramente necessario. Allattamento Non vi sono dati clinici riguardanti gli effetti di dabigatran sui lattanti durante l’allattamento. L’allattamento deve essere interrotto durante il trattamento con DABIGATRAN ETEXILATO DOC. Fertilità Non sono disponibili dati nell’uomo. Negli studi condotti sugli animali è stato osservato un effetto sulla fertilità femminile in termini di diminuzione degli impianti e aumento di perdite pre-impianto ad una dose di 70 mg/kg (che rappresenta un livello di esposizione plasmatica 5 volte superiore rispetto a quella dei pazienti). Non sono stati osservati altri effetti sulla fertilità femminile. Non è stata riscontrata alcuna influenza sulla fertilità maschile. A dosi tossiche per le madri (che rappresentano un livello di esposizione plasmatica da 5 a 10 volte superiore rispetto a quella dei pazienti), nei ratti e nei conigli è stato osservato un calo del peso corporeo del feto e della vitalità embriofetale con aumento delle modificazioni fetali. Negli studi pre e post-natali è stato osservato un aumento della mortalità fetale a dosi che erano tossiche per le madri (una dose corrispondente ad un’esposizione plasmatica 4 volte superiore rispetto a quella dei pazienti).
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