LENALIDOMIDE SUN CAPSULE RIGIDE

Contenuto della capsula Lattosio monoidrato, Cellulosa microcristallina, Sodio croscarmelloso, Magnesio stearato. Testa della capsula Lenalidomide Sun 2.5 mg/ 10 mg/ 20 mg capsule rigide Titanio biossido (E171), Indaco carminio (E132), Gelatina, Ferro ossido giallo (E172). Lenalidomide SUN 5 mg/ 25 mg capsule rigide Titanio biossido (E171), Gelatina. Lenalidomide SUN 7.5 mg capsule rigide Titanio biossido (E17), Gelatina, Ferro ossido giallo (E172). Lenalidomide SUN 15 mg capsule rigide Titanio diossido (E171), Indaco carminio (E132), Gelatina. Inchiostro della dicitura : Gommalacca, ferro ossido nero (E172), potassio idrossido.

Mieloma multiplo Lenalidomide SUN come monoterapia è indicato per la terapia di mantenimento di pazienti adulti con mieloma multiplo di nuova diagnosi sottoposti a trapianto autologo di cellule staminali. Lenalidomide SUN in regime terapeutico di associazione con desametasone, o bortezomib e desametasone, o melfalan e prednisone (vedere paragrafo 4.2) è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo non precedentemente trattato che non sono eleggibili al trapianto. Lenalidomide SUN, in associazione con desametasone, è indicato per il trattamento di pazienti adulti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia. Sindromi mielodisplastiche Lenalidomide SUN come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con anemia trasfusione- dipendente dovuta a sindromi mielodisplastiche (MDS) a rischio basso o intermedio-1, associate ad anomalia citogenetica da delezione isolata del 5q, quando altre opzioni terapeutiche sono insufficienti o inadeguate. Linfoma mantellare Lenalidomide SUN come monoterapia è indicato per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare recidivato o refrattario (vedere paragrafi 4.4 e 5.1). Linfoma follicolare Lenalidomide SUN in associazione con rituximab (anticorpo anti-CD20) è indicato per il trattamento dei pazienti adulti con linfoma follicolare (grado 1-3a) precedentemente trattato.

• Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; • Donne in gravidanza; • Donne potenzialmente fertili, a meno che non siano rispettate tutte le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6).

Conservare al di sotto di 25°C.

Quando lenalidomide è somministrata in associazione con altri medicinali, prima di iniziare il trattamento consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto corrispondente. Precauzioni in caso di gravidanza Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide. Le condizioni del Programma di Prevenzione della Gravidanza devono essere soddisfatte per tutte le pazienti, a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è in grado di concepire. Criteri per stabilire che una donna non sia potenzialmente fertile Una paziente di sesso femminile o la partner di un paziente di sesso maschile è considerata in grado di concepire a meno che non rispetti almeno uno dei seguenti criteri: • Età ≥ 50 anni e amenorrea naturale per ≥ 1 anno (l’amenorrea conseguente una terapia antitumorale o durante l’allattamento non esclude la potenziale fertilità); • Insufficienza ovarica precoce confermata da un ginecologo; • Pregressa salpingo-ovariectomia bilaterale o isterectomia; • Genotipo XY, sindrome di Turner, agenesia uterina. Orientamento Lenalidomide è controindicata per le donne potenzialmente fertili a meno che non siano soddisfatte tutte le seguenti condizioni: • La paziente è consapevole che un rischio teratogeno per il feto è atteso; • La paziente è consapevole della necessità di adottare metodi contraccettivi efficaci, senza interruzione, almeno 4 settimane prima di iniziare il trattamento, per l’intera durata del trattamento e fino ad almeno 4 settimane dopo la fine del trattamento; • Anche in presenza di amenorrea, una paziente potenzialmente fertile deve seguire tutte le raccomandazioni per una contraccezione efficace; • La paziente deve essere in grado di attenersi a misure contraccettive efficaci; • La paziente è informata e consapevole delle conseguenze potenziali di una gravidanza e della necessità di rivolgersi immediatamente al medico se esista il rischio di una gravidanza; • La paziente è consapevole della necessità di iniziare il trattamento non appena le venga dispensata lenalidomide, a seguito di un test di gravidanza negativo; • La paziente è consapevole della necessità e accetta di sottoporsi a test di gravidanza almeno ogni 4 settimane, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube; • La paziente dichiara di essere consapevole dei rischi e delle precauzioni necessarie associate all’uso di lenalidomide. Per quanto riguarda i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide, studi farmacocinetici hanno dimostrato che, durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con compromissione renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono soddisfare le seguenti condizioni: • Essere consapevoli del rischio teratogeno atteso in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile; • Essere consapevoli della necessità di utilizzare profilattici in caso di attività sessuale con una donna in gravidanza o potenzialmente fertile che non adotta misure contraccettive efficaci (anche nel caso in cui l’uomo abbia effettuato un intervento di vasectomia) durante il trattamento e per almeno 7 giorni dopo la sospensione della dose e/o l’interruzione del trattamento; • Essere consapevole che, se la partner inizia una gravidanza mentre il paziente sta assumendo Lenalidomide SUN o subito dopo aver interrotto il trattamento con Lenalidomide SUN, deve informarne immediatamente il medico e deve indirizzare la partner da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di donne potenzialmente fertili, il medico deve assicurarsi che: • La paziente soddisfi i requisiti del Programma di Prevenzione della Gravidanza, compresa la conferma che abbia un adeguato livello di comprensione; • La paziente abbia accettato le condizioni menzionate in precedenza. Contraccezione Le donne potenzialmente fertili devono utilizzare almeno un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane prima della terapia, durante la terapia e fino ad almeno 4 settimane dopo la terapia con lenalidomide, ed anche in caso di sospensione della dose, a meno che la paziente non si impegni a osservare un’astinenza assoluta e continua, confermata mese per mese. Nel caso non sia stata già iniziata una terapia anticoncezionale efficace, la paziente deve essere indirizzata a un medico specialista, al fine di instaurare un metodo contraccettivo efficace.Di seguito, esempi di metodi contraccettivi considerati adeguati: • Impianto; • Sistema intrauterino a rilascio di levonorgestrel (IUS); • Medrossiprogesterone acetato depot; • Sterilizzazione tubarica; • Rapporto sessuale solo con partner di sesso maschile vasectomizzato; la vasectomia deve essere confermata da due analisi negative del liquido seminale; • Pillole a base di solo progestinico per inibire l’ovulazione (ad es. desogestrel). A causa dell’aumentato rischio di tromboembolia venosa in pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide in regimi terapeutici di associazione, e in misura minore in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare che assumono lenalidomide in monoterapia, è sconsigliato l’uso di contraccettivi orali di tipo combinato (vedere anche paragrafo 4.5). Se la paziente sta attualmente assumendo un contraccettivo orale di tipo combinato, deve sostituire il metodo anticoncezionale con uno di quelli sopra indicati. Il rischio di tromboembolia venosa permane per 4-6 settimane dopo la sospensione del contraccettivo orale di tipo combinato. L’efficacia di steroidi contraccettivi può ridursi durante il trattamento concomitante con desametasone (vedere paragrafo 4.5). Gli impianti e i sistemi intrauterini a rilascio di levonorgestrel sono associati ad un aumentato rischio di infezione dal momento dell’inserimento, nonché a sanguinamento vaginale irregolare. Deve essere considerata la possibilità di una profilassi a base di antibiotici, in particolare nelle pazienti affette da neutropenia. I dispositivi intrauterini a rilascio di rame sono generalmente sconsigliati a causa del potenziale rischio di infezione dal momento dell’inserimento e a causa della perdita di sangue mestruale, che può avere effetti negativi sulle pazienti che presentano neutropenia o trombocitopenia. Test di gravidanza In accordo con la pratica locale, in pazienti potenzialmente fertili, devono essere eseguiti, sotto controllo medico, test di gravidanza, con una sensibilità minima di 25 mUI/mL, secondo le modalità descritte di seguito. Questo obbligo è valido anche per pazienti potenzialmente fertili che praticano astinenza assoluta e continua. Idealmente, il test di gravidanza, la prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione. Prima di iniziare il trattamento Stabilito che la paziente abbia adottato un metodo contraccettivo efficace per almeno 4 settimane, deve essere eseguito un test di gravidanza sotto controllo medico durante il consulto in cui viene prescritta lenalidomide, oppure nei 3 giorni precedenti la visita dal medico. Il test deve garantire che la paziente non sia in gravidanza prima di iniziare il trattamento con lenalidomide. Follow-up e termine del trattamento Un test di gravidanza sotto controllo medico deve essere ripetuto almeno ogni 4 settimane, comprese almeno le 4 settimane successive alla fine del trattamento, ad eccezione dei casi di confermata sterilizzazione tramite legatura delle tube. Questi test di gravidanza devono essere eseguiti lo stesso giorno della prescrizione medica oppure nei 3 giorni precedenti la visita del medico. Ulteriori precauzioni di impiego I pazienti devono essere istruiti a non dare mai questo medicinale ad altre persone e a restituire al farmacista le capsule non utilizzate alla fine del trattamento per lo smaltimento sicuro. I pazienti non devono donare il sangue durante la terapia con lenalidomide e per almeno 7 giorni dopo l’interruzione del trattamento. Gli operatori sanitari e coloro che prestano assistenza al paziente devono indossare guanti monouso quando manipolano il blister o la capsula. Le donne in gravidanza accertata o sospetta non devono manipolare il blister o la capsula (vedere paragrafo 6.6).Materiale educativo, limitazioni di prescrizione e dispensazione Per aiutare i pazienti ad evitare l’esposizione del feto a lenalidomide, il titolare dell’autorizzazione all’immissione in commercio fornirà materiale educativo al personale medico, al fine di rafforzare le avvertenze sull’attesa teratogenicità di lenalidomide, di dare consigli sulla contraccezione prima che venga iniziata la terapia e di fornire indicazioni sulla necessità del test di gravidanza. Il medico deve informare i pazienti di sesso maschile e di sesso femminile in merito al rischio teratogeno e alle rigorose misure di prevenzione della gravidanza, come specificato nel Programma di Prevenzione della Gravidanza, e fornire ai pazienti l’apposito opuscolo educazionale, la scheda paziente e/o strumento equivalente, in conformità alle misure attuate a livello nazionale. Un sistema nazionale di controllo della distribuzione è stato attuato in collaborazione con ciascuna Autorità Nazionale Competente. Tale sistema prevede l’utilizzo di una scheda paziente e/o strumento equivalente, per il controllo della prescrizione e della dispensazione, e la raccolta dei dati dettagliati relativi all’indicazione, in modo da controllare attentamente l’utilizzo off-label del medicinale all’interno del territorio nazionale. Idealmente, il test di gravidanza, il rilascio della prescrizione e la dispensazione del medicinale dovrebbero avvenire nello stesso giorno. Lenalidomide deve essere dispensata alle pazienti potenzialmente fertili entro 7 giorni dalla data di prescrizione e dopo l’esito negativo del test di gravidanza eseguito sotto controllo medico. Per le donne potenzialmente fertili la prescrizione può essere per una durata massima di trattamento di 4 settimane secondo i regimi posologici per le indicazioni approvate (vedere paragrafo 4.2), per tutti gli altri pazienti la prescrizione può essere per una durata massima di trattamento di 12 settimane. Ulteriori avvertenze speciali e precauzioni di impiego Infarto del miocardio Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti e entro i primi 12 mesi, quando è stato somministrato in associazione con desametasone. I pazienti con fattori di rischio noti, compresi quelli con precedente trombosi, devono essere monitorati attentamente e si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). Eventi tromboembolici venosi e arteriosi Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare). Il rischio di tromboembolia venosa si è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è stata somministrata in associazione con melfalan e prednisone.Nei pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide in monoterapia è stato associato a un rischio inferiore di tromboembolia venosa (principalmente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare) rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide nella terapia in associazione (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a un aumentato rischio di tromboembolia arteriosa (principalmente infarto del miocardio ed evento cerebrovascolare), che si è evidenziato in misura minore quando lenalidomide è stata somministrata in associazione a melfalan e prednisone. Il rischio di tromboembolia arteriosa è inferiore nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in monoterapia rispetto ai pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in regime terapeutico di associazione. Pertanto, i pazienti con fattori di rischio noti di tromboembolia - compresa una precedente trombosi - devono essere monitorati attentamente. Si deve intervenire per tentare di minimizzare tutti i fattori di rischio modificabili (ad es. fumo, ipertensione e iperlipidemia). In questi pazienti, anche la somministrazione concomitante di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di eventi tromboembolici possono aumentare il rischio di trombosi. Si raccomanda pertanto, nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone, di usare con precauzione agenti eritropoietici o altri agenti che possano aumentare il rischio di trombosi, come ad es. una terapia ormonale sostitutiva. Qualora la concentrazione di emoglobina aumenti oltre i 12 g/dL l’uso degli agenti eritropoietici deve essere interrotto.I pazienti e i medici devono essere consapevoli della necessità di prestare attenzione ai segni e ai sintomi di tromboembolia. I pazienti devono rivolgersi al medico nel caso di comparsa di sintomi quali respiro corto, dolore al torace, gonfiore agli arti inferiori o superiori. A scopo profilattico, deve essere raccomandata l’assunzione di farmaci antitrombotici, soprattutto in pazienti con ulteriori fattori di rischio trombotico. La decisione di adottare misure profilattiche antitrombotiche deve essere presa dopo avere attentamente valutato i fattori di rischio relativi ad ogni singolo paziente. Se il paziente manifesta un qualsiasi evento tromboembolico, il trattamento deve essere interrotto e si deve iniziare una terapia anticoagulante standard. Una volta che il paziente è stato stabilizzato con terapia anticoagulante e tutte le complicazioni dell’evento tromboembolico sono state risolte, il trattamento con lenalidomide può essere ripreso alla dose originale a seguito di una valutazione beneficio rischio. Il paziente deve continuare la terapia anticoagulante durante il trattamento con lenalidomide. Ipertensione polmonare Sono stati segnalati casi di ipertensione polmonare, alcuni fatali, in pazienti trattati con lenalidomide. I pazienti devono essere valutati per rilevare segni e sintomi di malattia cardiopolmonare preesistente prima di iniziare e durante la terapia con lenalidomide. Neutropenia e trombocitopenia Le tossicità principali che limitano il dosaggio di lenalidomide includono neutropenia e trombocitopenia. Al fine di monitorare l’eventuale comparsa di citopenia, si deve eseguire una conta completa delle cellule ematiche, inclusa conta leucocitaria anche differenziale, conta delle piastrine, emoglobina ed ematocrito, al basale, una volta a settimana, durante le prime 8 settimane di trattamento con lenalidomide, e, successivamente, una volta al mese. Nei pazienti con linfoma mantellare, lo schema di monitoraggio deve essere ogni 2 settimane nei cicli 3 e 4 e successivamente all’inizio di ogni ciclo. Nei pazienti con linfoma follicolare, lo schema di monitoraggio deve avvenire settimanalmente nelle prime 3 settimane del ciclo 1 (28 giorni), ogni 2 settimane durante i cicli da 2 a 4 e, successivamente, all’inizio di ciascun ciclo. Può rendersi necessaria una interruzione e/o riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). In caso di neutropenia, il medico deve valutare la possibilità di utilizzare fattori della crescita nella gestione del paziente. I pazienti devono essere avvertiti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili. I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti sottoposti a trattamento concomitante che può indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici). Si raccomanda cautela nella somministrazione concomitante di lenalidomide con altri agenti mielosoppressivi. • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento Le reazioni avverse osservate nello studio CALGB 100104 includevano eventi segnalati dopo trattamento con melfalan ad alte dosi e ASCT (HDM/ASCT) oltre a eventi segnalati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi ha identificato gli eventi che si sono verificati successivamente all’inizio della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento. Nel complesso, nei 2 studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT, la neutropenia di grado 4 è stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005-02). È necessario avvisare i pazienti di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili; può essere necessaria la sospensione del trattamento e/o la riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Negli studi che hanno valutato la terapia di mantenimento con lenalidomide nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT, la trombocitopenia di grado 3 e 4 è stata osservata con frequenza più elevata nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto ai bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02). I pazienti e i medici devono tenere sotto osservazione i segni e i sintomi di sanguinamento, incluse petecchie ed epistassi, soprattutto nei pazienti che assumono medicinali concomitanti che possono indurre sanguinamento (vedere paragrafo 4.8, Disturbi emorragici). • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, neutropenia di grado 4 è stata osservata con una frequenza minore nel braccio lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone (RVd) rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% vs 5,9%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci RVd ed Rd (0,0% vs 0,4%). I pazienti devono essere avvisati di riferire immediatamente la comparsa di episodi febbrili; possono essere necessarie la sospensione del trattamento e/o una riduzione della dose (vedere paragrafo 4.2). Trombocitopenia di grado 3 o 4 è stata osservata con una frequenza maggiore nel braccio RVd rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs 9,4%). • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio È stata osservata neutropenia di grado 4 in misura minore nei bracci di trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto al braccio di confronto (8,5% in Rd [trattamento continuativo] e in Rd18 [trattamento per 18 cicli di quattro settimane], rispetto al 15% nel braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). Gli episodi di neutropenia febbrile di grado 4 erano coerenti con il braccio di confronto (0,6% nei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone Rd e Rd18, rispetto a 0,7% nei pazienti del braccio melfalan/prednisone/talidomide, vedere paragrafo 4.8). È stata osservata trombocitopenia di grado 3 o 4 in misura minore nei bracci Rd e Rd18, rispetto al braccio di confronto (rispettivamente 8,1% vs 11,1%). • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (34,1% nei pazienti del braccio melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da lenalidomide [MPR+R] e melfalan, prednisone e lenalidomide seguito da placebo [MPR+p], rispetto al 7,8% dei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (1,7% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% nei pazienti trattati con MPR+R/MPR+p, rispetto a 13,7% nei pazienti trattati con MPp+p; vedere paragrafo 4.8). • Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia Nei pazienti con mieloma multiplo sottoposti ad almeno una precedente terapia, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone; vedere paragrafo 4.8). • Sindromi mielodisplastiche Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia e trombocitopenia di grado 3 e 4, rispetto ai pazienti trattati con placebo (vedere paragrafo 4.8). • Linfoma mantellare Nei pazienti con linfoma mantellare, il trattamento con lenalidomide è associato a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 e 4 rispetto ai pazienti del braccio di controllo (vedere paragrafo 4.8). • Linfoma follicolare L’associazione di lenalidomide e rituximab nei pazienti affetti da linfoma follicolare è correlata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 rispetto ai pazienti nel braccio trattato con placebo/rituximab. La neutropenia febbrile e la trombocitopenia di grado 3 o 4 sono state osservate più frequentemente nel braccio trattato con lenalidomide/rituximab (vedere paragrafo 4.8). Disturbi della tiroide Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo. Prima di iniziare il trattamento, si raccomanda un controllo ottimale delle comorbidità che influenzano la funzionalità tiroidea. Si raccomanda di monitorare la funzionalità tiroidea al basale e durante il trattamento. Neuropatia periferica Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, che è nota causare una grave neuropatia periferica. Non vi è stato alcun aumento della neuropatia periferica osservata con lenalidomide in associazione con desametasone o melfalan e prednisone o lenalidomide in monoterapia, o con l’impiego a lungo termine di lenalidomide per il trattamento del mieloma multiplo di nuova diagnosi. L’associazione di lenalidomide con bortezomib per via endovenosa e desametasone in pazienti affetti da mieloma multiplo è legata a una più elevata frequenza di neuropatia periferica. La frequenza è risultata minore quando bortezomib è stato somministrato per via sottocutanea. Per ulteriori informazioni vedere paragrafo 4.8 e il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto per bortezomib. Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale Dal momento che lenalidomide presenta attività anti-neoplastica, possono manifestarsi complicanze della sindrome da lisi tumorale (Tumour Lysis Syndrome, TLS). Sono stati riportati casi di TLS e Tumour Flare Reaction (TFR), inclusi casi fatali (vedere paragrafo 4.8). I pazienti a rischio di TLS e TFR sono quelli con massa tumorale elevata prima del trattamento. Si deve usare cautela quando si inizia il trattamento con lenalidomide in questi pazienti. Si raccomanda di monitorare attentamente tali pazienti, soprattutto durante il primo ciclo o l’aumento della dose, e di adottare le precauzioni appropriate. • Linfoma mantellare Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. I pazienti con elevato MIPI (Mantel Cell Lymphoma International Prognostic Index) alla diagnosi o malattia bulky (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro maggiore) al basale possono essere a rischio di TFR. La Tumour Flare Reaction può simulare la progressione della malattia (PD). I pazienti degli studi MCL-002 e MCL-001 che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). • Linfoma follicolare Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TFR. La Tumour Flare Reaction può simulare la PD. I pazienti che manifestavano TFR di grado 1 e 2 sono stati trattati con corticosteroidi, farmaci antinfiammatori non steroidei (FANS) e/o analgesici narcotici per la gestione dei sintomi della TFR. La decisione di adottare misure terapeutiche per la TFR deve essere presa dopo un’attenta valutazione clinica del singolo paziente (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Si raccomandano un attento monitoraggio e una valutazione per la TLS. I pazienti devono essere ben idratati e ricevere una profilassi per la TLS, oltre a eseguire un pannello di esami biochimici settimanalmente durante il primo ciclo o per un periodo più lungo, secondo indicazione clinica (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Massa tumorale • Linfoma mantellare Lenalidomide non è raccomandata per il trattamento dei pazienti con massa tumorale elevata se sono disponibili opzioni di trattamento alternative. Morte precoce Nello Studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: vi sono stati 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (40%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1). Eventi avversi Nello Studio MCL-002 durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%). I pazienti con massa tumorale elevata devono perciò essere attentamente monitorati, per rilevare reazioni avverse (vedere paragrafo 4.8), inclusi eventuali segni di Tumour Flare Reaction (TFR). Per gli aggiustamenti della dose in caso di TFR, vedere paragrafo 4.2. Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm. Reazioni allergiche e severe reazioni cutanee Nei pazienti trattati con lenalidomide sono stati riportati casi di reazioni allergiche, tra cui angioedema, reazione anafilattica e reazioni dermatologiche severe, incluse SSJ, NET e DRESS (vedere paragrafo 4.8). Chi prescrive il farmaco deve avvertire i pazienti relativamente ai segni e sintomi di queste reazioni e raccomandare ai pazienti di rivolgersi immediatamente a un medico se si presentano tali sintomi. Il trattamento con lenalidomide deve essere interrotto in caso di angioedema, reazione anafilattica, rash esfoliativo o bolloso o se si sospetta la SSJ, la NET o la DRESS, e non deve essere ripreso dopo la sospensione avvenuta a causa di queste reazioni. L’interruzione o la sospensione di lenalidomide deve essere presa in considerazione in caso di altre forme di reazioni cutanee a seconda della loro gravità. Si raccomanda di monitorare attentamente i pazienti che hanno avuto precedenti reazioni allergiche a talidomide in quanto nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma severa associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide. Intolleranza al lattosio Le capsule di Lenalidomide SUN contengono lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale. Secondi tumori primari Negli studi clinici è stato osservato un aumento di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone (3,98 per 100 anni-persona) rispetto ai controlli (1,38 per 100 anni- persona). Gli SPM non invasivi sono costituiti da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. La maggior parte degli SPM invasivi era rappresentata da tumori solidi. Negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto, è stato osservato un aumento di 4,9 volte del tasso di incidenza di SPM ematologici (casi di LMA, MDS) nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone fino a progressione (1,75 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,36 per 100 anni-persona). È stato osservato un aumento di 2,12 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide (9 cicli) in associazione con melfalan e prednisone (1,57 per 100 anni-persona), rispetto a melfalan in associazione con prednisone (0,74 per 100 anni-persona). Nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi, il tasso di incidenza di SPM ematologici (0,16 per 100 anni-persona) non era aumentato rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (0,79 per 100 anni-persona). È stato osservato un aumento di 1,3 volte del tasso di incidenza di SPM solidi nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone fino alla progressione o per 18 mesi (1,58 per 100 anni-persona) rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone (1,19 per 100 anni-persona). Nei pazienti affetti da mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, il tasso di incidenza di SPM ematologici è stato pari a 0,00-0,16 per 100 anni-persona, mentre il tasso di incidenza di SMP solidi è stato di 0,21-1,04 per 100 anni-persona. Il maggior rischio di secondi tumori primari associati a lenalidomide interessa anche i casi di NDMM dopo trapianto di cellule staminali. Benché non sia stato ancora completamente caratterizzato, questo rischio deve essere tenuto presente quando si prende in considerazione l’uso di Lenalidomide SUN in questo ambito. Il tasso di incidenza di neoplasie ematologiche, soprattutto LMA, MDS e neoplasie dei linfociti B (incluso il linfoma di Hodgkin) è stato 1,31 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con lenalidomide e 0,58 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con placebo (1,02 per 100 anni- persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT). Il tasso di incidenza di SPM solidi è stato 1,36 per 100 anni- persona per i bracci di trattamento con lenalidomide e 1,05 per 100 anni-persona per i bracci di trattamento con placebo (1,26 per 100 anni-persona per i pazienti esposti a lenalidomide dopo ASCT e 0,60 per 100 anni-persona per i pazienti non esposti a lenalidomide dopo ASCT). Il rischio di comparsa di SPM ematologici deve essere tenuto in considerazione prima di iniziare il trattamento con lenalidomide in associazione con melfalan o nel periodo immediatamente successivo a melfalan ad alto dosaggio e ASCT. I medici devono valutare attentamente i pazienti prima e durante il trattamento, utilizzando lo screening oncologico standard per la comparsa di SPM, e istituire il trattamento secondo le indicazioni. Progressione a leucemia mieloide acuta (LMA) nella sindrome mielodisplastica (MDS) a rischio basso o intermedio-1 • Cariotipo Variabili al basale, comprese anomalie citogenetiche complesse, sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q. In un’analisi combinata di due studi clinici condotti con lenalidomide in MDS a rischio basso o intermedio-1, i soggetti con anomalie citogenetiche complesse presentavano il più elevato rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni (38,6%). Il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q è stato del 13,8%, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica. Di conseguenza, non è noto il rapporto beneficio/rischio di lenalidomide quando la MDS è associata a anomalia da delezione isolata del 5q e ad anomalie citogenetiche complesse. • Stato TP53 Una mutazione di TP53 è presente nel 20-25% dei pazienti con MDS con anomalia da delezione isolata del 5q a basso rischio ed è associata a un rischio più elevato di progressione a LMA. In un’analisi post-hoc di uno studio clinico (MDS-004) condotto con lenalidomide in MDS a rischio basso o intermedio-1, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti con positività IHC-p53 (cut-off 1% di forte colorazione nucleare, utilizzando la valutazione immunoistochimica della proteina p53 come surrogato dello stato di mutazione di TP53) e del 3,6% nei pazienti con negatività IHC-p53 (p = 0,0038) (vedere paragrafo 4.8). Progressione ad altri tumori maligni nel linfoma mantellare Nel linfoma mantellare, la LMA, i tumori maligni delle cellule B e il carcinoma cutaneo non melanoma (NMSC) sono rischi identificati. Secondi tumori primari nel linfoma follicolare In uno studio sull’iNHL recidivato/refrattario che ha incluso pazienti con linfoma follicolare, non è stato osservato alcun aumento del rischio di secondi tumori primari (Second Primary Malignancy, SPM) nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab. SPM ematologici di LMA si sono manifestati nello 0,29 per 100 persone-anno nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto nello 0,29 per 100 persone-anno nei pazienti trattati con placebo/rituximab. Il tasso di incidenza degli SPM ematologici più solidi (escludendo i casi di cancro della cute non melanoma) è stato di 0,87 per 100 persone-anno nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 1,17 per 100 persone-anno nei pazienti trattati con placebo/rituximab, con un follow-up mediano di 30,59 mesi (range da 0,6 a 50,9 mesi). I cancri della cute non melanoma sono rischi identificati e comprendono il carcinoma squamocellulare della cute o il carcinoma basocellulare della cute. I medici devono monitorare i pazienti per rilevare lo sviluppo di SPM. Quando si considera il trattamento con lenalidomide si devono valutare sia i benefici potenziali della lenalidomide sia i rischi di SPM. Patologie epatiche Sono stati osservati casi di insufficienza epatica, anche con esito fatale, in pazienti trattati con lenalidomide in terapia in associazione: insufficienza epatica acuta, epatite tossica, epatite citolitica, epatite colestatica ed epatite mista citolitica/colestatica. I meccanismi di grave epatotossicità indotta dal farmaco restano sconosciuti sebbene, in alcuni casi, i fattori di rischio possono essere rappresentati da epatopatia virale preesistente, elevati valori basali degli enzimi epatici ed eventualmente il trattamento con antibiotici. Alterazioni dei test di funzionalità epatica sono state osservate con frequenza comune ed erano in genere asintomatiche e reversibili con la sospensione del trattamento. Una volta che i parametri sono tornati ai valori basali, si può considerare di riprendere il trattamento con una dose inferiore. Lenalidomide è escreta per via renale. È importante aggiustare la dose nei pazienti con compromissione renale, al fine di evitare il raggiungimento di livelli plasmatici che possono aumentare il rischio di reazioni avverse ematologiche o epatotossicità più importanti. Si raccomanda di monitorare la funzionalità epatica, in particolare in caso di precedente o concomitante infezione epatica virale oppure quando lenalidomide è somministrata in associazione con medicinali noti per essere associati a disfunzione epatica. Infezione con o senza neutropenia I pazienti con mieloma multiplo sono inclini a sviluppare infezioni, inclusa la polmonite. Con il trattamento con lenalidomide in associazione con desametasone è stata osservata una percentuale più elevata di infezioni, rispetto a MPT in pazienti con NDMM non eleggibili al trapianto, e con terapia di mantenimento con lenalidomide rispetto al placebo in pazienti con NDMM sottoposti a ASCT. Infezioni di grado ≥ 3 si sono verificate nel contesto della neutropenia in meno di un terzo dei pazienti. I pazienti con fattori di rischio noti per infezioni devono essere monitorati attentamente. Tutti i pazienti devono essere avvertiti di consultare immediatamente il medico al primo segno di infezione (ad es. tosse, febbre, ecc.), per consentire un intervento tempestivo al fine di ridurre la gravità. Riattivazione virale Casi di riattivazione virale, inclusi casi gravi di riattivazione dell’herpes zoster o virus dell’epatite B (HBV), sono stati segnalati in pazienti trattati con lenalidomide. Alcuni dei casi di riattivazione virale hanno avuto esito fatale. Alcuni dei casi di riattivazione dell’herpes zoster hanno provocato herpes zoster disseminato, meningite da herpes zoster o herpes zoster oftalmico che hanno richiesto la sospensione temporanea o l’interruzione definitiva del trattamento con lenalidomide e un’adeguata terapia antivirale. La riattivazione dell’epatite B è stata segnalata raramente nei pazienti trattati con lenalidomide, con pregressa infezione da virus dell’epatite B. Alcuni di questi casi sono progrediti in insufficienza epatica acuta, che ha comportato l’interruzione di lenalidomide e un adeguato trattamento antivirale. Prima di iniziare il trattamento con lenalidomide deve essere stabilito lo stato del virus dell’epatite B. Per i pazienti che risultano positivi ai test per l’infezione da HBV, si raccomanda di consultare un medico competente nel trattamento dell’epatite B. Si deve procedere con cautela quando lenalidomide viene utilizzata in pazienti con pregressa infezione da HBV, inclusi i pazienti che sono anti-HBc positivi ma HBsAg negativi. Questi pazienti devono essere attentamente monitorati per rilevare segni e sintomi di infezione da HBV attiva durante la terapia. Leucoencefalopatia multifocale progressiva Sono stati segnalati casi di leucoencefalopatia multifocale progressiva (PML), compresi casi fatali, con l’uso di lenalidomide. La PML è stata segnalata da diversi mesi a diversi anni dopo l’inizio del trattamento con lenalidomide. Sono stati generalmente segnalati casi in pazienti con assunzione concomitante di desametasone o trattamento precedente con altre forme di chemioterapia immunosoppressiva. I medici devono monitorare i pazienti a intervalli regolari e considerare la PML nella diagnosi differenziale in pazienti che presentano segni o sintomi neurologici, cognitivi o comportamentali nuovi o in peggioramento. Occorre inoltre consigliare ai pazienti di informare il loro partner o coloro che li assistono circa il trattamento a cui sono sottoposti, poiché questi potrebbero notare dei sintomi di cui il paziente non è a conoscenza. La valutazione della PML deve basarsi su esame neurologico, risonanza magnetica per immagini del cervello e analisi del liquido cerebrospinale per il DNA del virus John Cunningham (JCV) mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) o biopsia cerebrale con test del JCV. Una PCR negativa per il JCV non esclude la PML. Possono essere giustificati ulteriori controlli e valutazioni se non è possibile stabilire una diagnosi alternativa. In caso di sospetta PML, le ulteriori somministrazioni devono essere sospese fino a quando la diagnosi di PML sia stata esclusa. In caso di conferma di PML, la somministrazione di lenalidomide deve essere definitivamente interrotta. Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi Si è registrato un tasso di intolleranza più elevato (eventi avversi di grado 3 o 4, eventi avversi gravi, interruzione del trattamento) nei pazienti di età > 75 anni, stadio ISS (International Staging System) III, performance status (PS) ≥ 2 valutato secondo i criteri ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) o CLcr < 60 mL/min, quando lenalidomide è stata somministrata in associazione. Deve essere attentamente valutata la capacità dei pazienti di tollerare il trattamento con lenalidomide in associazione, in considerazione dell’età, stadio ISS III, PS ≥ 2 valutato secondo i criteri ECOG o CLcr < 60 mL/min (vedere paragrafi 4.2 e 4.8). Cataratta La cataratta è stata osservata con maggiore frequenza nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, in particolare in caso di utilizzo per un periodo prolungato. Si raccomanda di monitorare periodicamente la capacità visiva.

Gli agenti eritropoietici, o altri agenti che possono aumentare il rischio di trombosi, come ad esempio la terapia ormonale sostitutiva, devono essere utilizzati con cautela nei pazienti con mieloma multiplo che assumono lenalidomide e desametasone (vedere paragrafi 4.4 e 4.8). Contraccettivi orali Non sono stati condotti studi di interazione con contraccettivi orali. Lenalidomide non è un induttore enzimatico. In uno studio in vitro condotto con epatociti umani, lenalidomide, esaminata a varie concentrazioni, non ha indotto CYP1A2, CYP2B6, CYP2C9, CYP2C19 e CYP3A4/5. Quindi, se lenalidomide viene somministrata da sola, non ci si attende induzione che conduce a ridotta efficacia di medicinali, tra cui i contraccettivi ormonali. Tuttavia, è noto che desametasone è un induttore da debole a moderato del CYP3A4 e che probabilmente influisce su altri enzimi e proteine di trasporto. Non si esclude che l’efficacia dei contraccettivi orali possa essere ridotta durante il trattamento. Devono essere adottate misure efficaci per evitare una gravidanza (vedere paragrafi 4.4 e 4.6). Warfarin La somministrazione concomitante di dosi ripetute di 10 mg di lenalidomide non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di dosi singole di R- e S- warfarin. La somministrazione concomitante di una singola dose di 25 mg di warfarin non ha prodotto alcun effetto sulla farmacocinetica di lenalidomide. Tuttavia non è noto se esiste un’interazione durante l’uso clinico (trattamento concomitante con desametasone). Desametasone è un induttore enzimatico da debole a moderato e i suoi effetti su warfarin non sono noti. Si consiglia un attento monitoraggio della concentrazione di warfarin durante il trattamento. Digossina La somministrazione concomitante di 10 mg una volta al giorno di lenalidomide ha aumentato del 14% la concentrazione plasmatica di digossina (0,5 mg, dose singola) con un CI (intervallo di confidenza) del 90% [0,52%-28,2%]. Non è noto se l’effetto possa essere diverso nell’uso clinico (dosi superiori di lenalidomide e trattamento concomitante con desametasone). Pertanto, durante il trattamento con lenalidomide, è consigliato il monitoraggio della concentrazione di digossina. Statine In caso di somministrazione di statine con lenalidomide, si ha un aumento del rischio di rabdomiolisi, che può essere semplicemente additivo. È giustificato un monitoraggio clinico e di laboratorio potenziato, in particolare durante le prime settimane di trattamento. Desametasone La somministrazione concomitante di una dose singola o di dosi multiple di desametasone (40 mg una volta al giorno) non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di dosi multiple di lenalidomide (25 mg una volta al giorno). Interazioni con gli inibitori della P-glicoproteina (P-gp) In vitro, lenalidomide è un substrato della P-gp, ma non è un inibitore della P-gp. La somministrazione concomitante di dosi multiple del potente inibitore della P-gp, chinidina (600 mg, due volte al giorno) o dell’inibitore/substrato ad azione moderata della P-gp temsirolimus (25 mg), non ha un effetto clinicamente rilevante sulla farmacocinetica di lenalidomide (25 mg). La somministrazione concomitante di lenalidomide non altera la farmacocinetica di temsirolimus.

Riassunto del profilo di sicurezza Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento Per determinare le reazioni avverse nello studio CALGB 100104 è stato applicato un approccio conservativo. Le reazioni avverse descritte nella Tabella 1 includevano eventi segnalati dopo HDM/ASCT insieme a eventi osservati nel periodo della terapia di mantenimento. Una seconda analisi, che ha identificato gli eventi che si sono verificati in seguito all’inizio della terapia di mantenimento, suggerisce che le frequenze descritte nella Tabella 1 possono essere più elevate di quanto effettivamente osservato durante il periodo della terapia di mantenimento. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse erano relative solamente al periodo della terapia di mantenimento. Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state: • Polmonite (10,6%; termine combinato) dallo studio IFM 2005-02; • Infezione polmonare (9,4% [9,4% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] dallo studio CALGB 100104. Nello studio IFM 2005-02, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (60,8%), bronchite (47,4%), diarrea (38,9%), nasofaringite (34,8%), spasmi muscolari (33,4%), leucopenia (31,7%), astenia (29,7%), tosse (27,3%), trombocitopenia (23,5%), gastroenterite (22,5%) e piressia (20,5%).Nello studio CALGB 100104, le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in terapia di mantenimento, rispetto al placebo, sono state neutropenia (79,0% [71,9% dopo l’inizio della terapia di mantenimento]), trombocitopenia (72,3% [61,6%]), diarrea (54,5% [46,4%]), rash (31,7% [25,0%]), infezione delle vie respiratorie superiori (26,8% [26,8%]), affaticamento (22,8% [17,9%]), leucopenia (22,8% [18,8%]) e anemia (21,0% [13,8%]). Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con bortezomib per via endovenosa e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono state: • Ipotensione (6,5%), infezione polmonare (5,7%), disidratazione (5,0%). Le reazioni avverse osservate più frequentemente con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, rispetto a lenalidomide in associazione con desametasone, sono state: affaticamento (73,7%), neuropatia periferica (71,8%), trombocitopenia (57,6%), stipsi (56,1%) e ipocalcemia (50,0%). Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con lenalidomide in associazione con desametasone a basso dosaggio (Rd e Rd18), rispetto a melfalan, prednisone e talidomide (MPT), sono state: • Polmonite (9,8%); • Insufficienza renale (anche acuta) (6,3%). Le reazioni avverse osservate più frequentemente con Rd o Rd18 rispetto a MPT sono state: diarrea (45,5%), affaticamento (32,8%), dolore dorsale (32,0%), astenia (28,2%), insonnia (27,6%), rash (24,3%), diminuzione dell’appetito (23,1%), tosse (22,7%), piressia (21,4%) e spasmi muscolari (20,5%). Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Le reazioni avverse gravi osservate più frequentemente (≥ 5%) con melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da terapia di mantenimento con lenalidomide (MPR+R) o melfalan, prednisone e lenalidomide seguiti da placebo (MPR+p), rispetto a melfalan, prednisone e placebo seguiti da placebo (MPp+p), sono state: • Neutropenia febbrile (6,0%); • Anemia (5,3%). Le reazioni avverse osservate più frequentemente con MPR+R o MPR+p rispetto a MPp+p sono state: neutropenia (83,3%), anemia (70,7%), trombocitopenia (70,0%), leucopenia (38,8%), stipsi (34,0%), diarrea (33,3%), rash (28,9%), piressia (27,0%), edema periferico (25,0%), tosse (24,0%), diminuzione dell’appetito (23,7%) e astenia (22,0%). Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia In due studi di fase 3 controllati con placebo, 353 pazienti con mieloma multiplo sono stati esposti a trattamento combinato di lenalidomide/desametasone e 351 a trattamento combinato di placebo/desametasone. Le reazioni avverse più gravi osservate con maggiore frequenza con l’associazione lenalidomide/desametasone rispetto all’associazione placebo/desametasone sono state: • Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4); • Neutropenia di grado 4 (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse che si sono verificate più frequentemente con lenalidomide e desametasone, rispetto a placebo e desametasone, combinando gli studi clinici sul mieloma multiplo (MM-009 e MM-010), sono state affaticamento (43,9%), neutropenia, (42,2%), stipsi (40,5%), diarrea (38,5%), crampi muscolari (33,4%), anemia (31,4%), trombocitopenia (21,5%) e rash (21,2%). Sindromi mielodisplastiche Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con sindromi mielodisplastiche si basa sui dati derivati da un totale di 286 pazienti inclusi in uno studio di fase 2 e uno studio di fase 3 (vedere paragrafo 5.1). Nella fase 2, tutti i 148 pazienti erano in trattamento con lenalidomide. Nello studio di fase 3, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 5 mg, 69 pazienti erano trattati con lenalidomide 10 mg e 67 pazienti ricevevano placebo durante la fase di doppio cieco dello studio. La maggior parte delle reazioni avverse tendeva a verificarsi durante le prime 16 settimane di terapia con lenalidomide. Le reazioni avverse gravi comprendono: • Tromboembolia venosa (trombosi venosa profonda, embolia polmonare) (vedere paragrafo 4.4); • Neutropenia di grado 3 o 4, neutropenia febbrile e trombocitopenia di grado 3 o 4 (vedere paragrafo 4.4). Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nei gruppi trattati con lenalidomide rispetto al braccio di controllo (placebo) nello studio di fase 3, sono state neutropenia, (76,8%), trombocitopenia (46,4%), diarrea (34,8%), stipsi (19,6%), nausea (19,6%), prurito (25,4%), rash (18,1%), affaticamento (18,1%) e spasmi muscolari (16,7%). Linfoma mantellare Il profilo di sicurezza globale di lenalidomide nei pazienti con linfoma mantellare si basa sui dati derivati da 254 pazienti inclusi in uno studio, MCL-002, di fase 2 randomizzato, controllato (vedere paragrafo 5.1). Nella tabella 3 sono state incluse, inoltre, le reazioni avverse al farmaco (ADR) osservate nello studio di supporto MCL-001. Le reazioni avverse gravi osservate più di frequente nello studio MCL-002 (con una differenza di almeno 2 punti percentuali) nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo sono state: • Neutropenia (3,6%); • Embolia polmonare (3,6%); • Diarrea (3,6%). Le reazioni avverse più comunemente osservate che si sono verificate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide rispetto a quello di controllo, nello Studio MCL-002, sono state neutropenia, (50,9%), anemia (28,7%), diarrea (22,8%), affaticamento (21,0%), stipsi (17,4%), piressia (16,8%) e rash (inclusa dermatite allergica) (16,2%). Nello studio MCL-002 è stato rilevato in generale un aumento evidente di decessi precoci (entro 20 settimane). I pazienti con massa tumorale elevata al basale presentano un rischio maggiore di morte precoce: 16/81 (20%) decessi precoci nel braccio lenalidomide e 2/28 (7%) decessi precoci nel braccio di controllo. Entro 52 settimane le cifre corrispondenti erano 32/81 (39,5%) e 6/28 (21%) (vedere paragrafo 5.1). Durante il ciclo di trattamento 1, 11/81 (14%) pazienti con massa tumorale elevata sono stati ritirati dalla terapia con lenalidomide, rispetto a 1/28 (4%) nel gruppo di controllo. Il motivo principale della sospensione del trattamento per i pazienti con massa tumorale elevata, durante il ciclo di trattamento 1 nel braccio lenalidomide, era imputabile a eventi avversi, 7/11 (64%). Una massa tumorale elevata è stata definita come almeno una lesione di ≥ 5 cm di diametro o 3 lesioni ≥ 3 cm. Linfoma follicolare Il profilo di sicurezza complessivo di lenalidomide in associazione con rituximab in pazienti con linfoma follicolare precedentemente trattati è basato sui dati di 294 pazienti ottenuti in uno studio di fase 3 randomizzato e controllato (studio NHL-007). In aggiunta nella tabella 5 sono state incluse le reazioni avverse da farmaci riportate nello studio di supporto NHL-008. Le reazioni avverse gravi osservate con maggiore frequenza (con una differenza di almeno 1 punto percentuale) nello studio NHL-007 nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab sono state: • Neutropenia febbrile (2,7%); • Embolia polmonare (2,7%); • Polmonite (2,7%). Nello studio NHL-007, le reazioni avverse osservate con maggiore frequenza nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio placebo/rituximab (con una differenza di frequenza di almeno il 2% tra i bracci) sono state neutropenia (58,2%), diarrea (30,8%), leucopenia (28,8%), stipsi (21,9%), tosse (21,9%) e affaticamento (21,9%). Elenco riassuntivo delle reazioni avverse Le reazioni avverse osservate in pazienti trattati con lenalidomide sono elencate di seguito in base alla classificazione per sistemi e organi e per frequenza. All’interno di ciascuna classe di frequenza, le reazioni avverse sono riportate in ordine decrescente di gravità. Le frequenze sono definite come segue: molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100, < 1/10); non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000) e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Le reazioni avverse sono state inserite nella categoria appropriata della tabella seguente, in accordo alla frequenza più elevata osservata in uno qualsiasi degli studi clinici principali. Tabella riassuntiva per la monoterapia nel MM La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul NDMM in pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata della terapia nei bracci di trattamento contenenti lenalidomide, continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci placebo negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1). Tabella 1: Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento

Classificazione per sistemi e organi/Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado 3- 4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune: Polmonite1,a, infezione delle vie respiratorie superiori, infezione neutropenica, bronchite¹, influenza¹, gastroenterite¹, sinusite, nasofaringite, rinite	Molto comune: Polmonite1,a, infezione neutropenica
	Comune: Infezione¹, infezione delle vie urinarie1,*, infezioni delle vie respiratorie inferiori, infezione polmonare¹	Comune: Sepsi1,b, batteriemia, infezione polmonare¹, infezione batterica delle vie respiratorie inferiori, bronchite¹, influenza¹, gastroenterite¹, herpes zoster¹, infezione¹
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipicompresi)	Comune: Sindrome mielodisplastica1,*
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: Neutropenia2,1, neutropenia febbrile2,1, trombocitopenia2,1, anemia, leucopenia¹, linfopenia	Molto comune: Neutropenia2,1, neutropenia febbrile2,1, trombocitopenia2,1, anemia, leucopenia¹, linfopenia
		Comune: Pancitopenia¹
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: Ipokaliemia	Comune: Ipokaliemia, disidratazione
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: Parestesia	Comune: Cefalea
	Comune: Neuropatia perifericac
Patologie vascolari	Comune: Embolia polmonare1,*	Comune: Trombosi venosa profonda2,1,d
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune: Tosse	Comune: Dispnea¹
	Comune: Dispnea¹, rinorrea
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Diarrea, stipsi, dolore addominale, nausea	Comune: Diarrea, vomito, nausea
	Comune: Vomito, dolore addominale superiore
Patologie epatobiliari	Molto comune: Test di funzionalità epatica alterati	Comune: Test di funzionalità epatica alterati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: Rash, cute secca	Comune: Rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: Spasmi muscolari
	Comune: Mialgia, dolore muscoloscheletrico
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Affaticamento, astenia, piressia	Comune: Affaticamento, astenia

¹Reazioni avverse riferite come gravi negli studi clinici nei pazienti con NDMM sottoposti ad ASCT. * Riguarda solamente le reazioni avverse gravi. ² Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate. a Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Polmonite” comprende i seguenti termini preferiti (PT): broncopolmonite, polmonite lobare, polmonite da Pneumocystis jirovecii, polmonite, polmonite da Klebsiella, polmonite da legionella, polmonite da micoplasma, polmonite pneumococcica, polmonite streptococcica, polmonite virale, malattia polmonare, polmonite. b Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Sepsi” comprende i seguenti termini preferiti (PT): sepsi batterica, sepsi pneumococcica, shock settico, sepsi stafilococcica. c Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Neuropatia periferica” comprende i seguenti termini preferiti (PT): neuropatia periferica, neuropatia periferica sensoriale, polineuropatia. d Il termine combinato dell’evento avverso (AE) “Trombosi venosa profonda” comprende i seguenti termini preferiti (PT): trombosi venosa profonda, trombosi, trombosi venosa. Tabella riassuntiva per la terapia in associazione nel MM La seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi sul mieloma multiplo con terapia in associazione. I dati non sono stati aggiornati tenendo conto della maggiore durata del trattamento nei bracci contenenti lenalidomide continuati fino alla progressione della malattia, rispetto ai bracci di confronto negli studi pivotal sul mieloma multiplo (vedere paragrafo 5.1). Tabella 2. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con mieloma multiplo trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone, desametasone, o melfalan e prednisone

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune: Polmonite1,2, infezione delle vie respiratorie superiori¹, infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche) ¹, nasofaringite, faringite, bronchite¹, rinite	Comune: Polmonite1, 2 , infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche) ¹, cellulite¹, sepsi1, 2, infezione polmonare², bronchite¹, infezione delle vie respiratorie², infezione delle vie urinarie², enterocolite infettiva
	Comune: Sepsi1, 2, infezione polmonare², infezione delle vie urinarie², sinusite¹
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)	Non comune: Carcinoma basocellulare3,1 Carcinoma cutaneo squamocellulare3,1*	Comune: Leucemia mieloide acuta¹, sindrome mielodisplastica¹, carcinoma cutaneo squamocellulare3,1,**
		Non comune: Leucemia acuta a cellule T¹, carcinoma basocellulare3,1, sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: Neutropenia3,1, 2, trombocitopenia3,1, 2, anemia¹, disturbo emorragico³, leucopenie, linfopenia	Molto comune: Neutropenia3,1, 2, trombocitopenia3, 1, 2, anemia¹, leucopenie, linfopenia
	Comune: Neutropenia febbrile3,1, pancitopenia¹	Comune: Neutropenia febbrile3,1, pancitopenia¹, anemia emolitica
	Non comune: Emolisi, anemia emolitica autoimmune, anemia emolitica	Non comune: Ipercoagulazione, coagulopatia
Disturbi del sistema immunitario	Non comune: Ipersensibilità³
Patologie endocrine	Comune: Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: Ipokaliemia1, 2, iperglicemia, ipoglicemia, ipocalcemia¹, iponatriemia¹, disidratazione², diminuzione dell’appetito², diminuzione del peso	Comune: Ipokaliemia1, 2, iperglicemia, ipocalcemia¹, diabete mellito¹, ipofosfatemia, iponatriemia¹, iperuricemia, gotta, disidratazione², diminuzione dell’appetito², diminuzione del peso
	Comune: Ipomagnesiemia, iperuricemia, ipercalcemia
Disturbi psichiatrici	Molto comune: Stato depressivo, insonnia	Comune: Stato depressivo, insonnia
	Non comune: Perdita della libido
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: Neuropatie periferiche², parestesia, capogiri², tremore, disgeusia, cefalea	Molto comune: Neuropatie periferiche²
		Comune: Evento cerebrovascolare¹, capogiri², sincope², nevralgia
	Comune: Atassia, disturbi dell’equilibrio, sincope², nevralgia, disestesia	Non comune: Emorragia intracranica³, attacco ischemico transitorio, ischemia cerebrale
Patologie dell'occhio	Molto comune: Cataratta, visione offuscata	Comune: Cataratta
	Comune: Riduzione dell’acuità visiva	Non comune: Cecità
Patologie dell'orecchio e del labirinto	Comune: Sordità (inclusa ipoacusia), tinnito
Patologie cardiache	Comune: Fibrillazione atriale1, 2, bradicardia	Comune: Infarto del miocardio (anche acuto) 3, 1, fibrillazione atriale1, 2, insufficienza cardiaca congestizia¹, tachicardia, insufficienza cardiaca1, 2, ischemia miocardica¹
	Non comune: Aritmia, intervallo QT prolungato, flutter atriale, extrasistoli ventricolari
Patologie vascolari	Molto comune: Eventi tromboembolici venosi³, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare3,1, 2, ipotensione²	Molto comune: Eventi tromboembolici venosi³, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare3,1, 2
	Comune: Ipertensione, ecchimosi³	Comune: Vasculite, ipotensione², ipertensione
		Non comune: Ischemia, ischemia periferica, trombosi dei seni venosi intracranici
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune: Dispnea1, 2, epistassi³, tosse	Comune: Sofferenza respiratoria¹, dispnea1, 2, dolore pleuritico², ipossia²
	Comune: Disfonia
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Diarrea1,2, stipsi¹, dolore addominale², nausea, vomito², dispepsia, bocca secca, stomatite	Comune: Emorragia gastrointestinale3,1,2, ostruzione dell’intestino tenue², diarrea², stipsi¹, dolore addominale², nausea, vomito²
	Comune: Emorragia gastrointestinale (incluse emorragia rettale, emorragia emorroidale, emorragia da ulcera peptica e sanguinamento gengivale)3, 2, disfagia
	Non comune: Colite, infiammazione del cieco
Patologie epatobiliari	Molto comune: Alanina aminotransferasi aumentata, aspartato aminotransferasi aumentata	Comune: Colestasi¹, epatotossicità, danno epatocellulare², alanina aminotransferasi aumentata, test di funzionalità epatica alterati¹
	Comune: Danno epatocellulare², test di funzionalità epatica alterati¹, iperbilirubinemia	Non comune: Insufficienza epatica³
	Non comune: Insufficienza epatica³
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: Rash², prurito	Comune: Rash²
	Comune: Orticaria, iperidrosi, cute secca, iperpigmentazione della cute, eczema, eritema	Non comune: Eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco²
	Non comune: Eruzione cutanea con eosinofilia e sintomi sistemici indotta da farmaco², depigmentazione della cute, reazione di fotosensibilità
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: Debolezza muscolare², spasmi muscolari, dolore osseo¹, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena1, 2), dolore alle estremità, mialgia, artralgia¹	Comune: Debolezza muscolare², dolore osseo¹, fastidio e dolore del tessuto connettivo e muscoloscheletrico (incluso dolore alla schiena1, 2)
	Comune: Gonfiore articolare	Non comune: Gonfiore articolare
Patologie renali e urinarie	Molto comune: Insufficienza renale (anche acuta) 1, 2	Non comune: Necrosi tubulare renale
	Comune: Ematuria³, ritenzione urinaria, incontinenza urinaria
	Non comune: Sindrome di Fanconi acquisita
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella	Comune: Disfunzione erettile
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Affaticamento1, 2, edema (incluso edema periferico), piressia1, 2, astenia, malattia simil- influenzale (inclusi piressia, tosse, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea e brividi)	Molto comune: Affaticamento1, 2
	Comune: Dolore toracico1, 2, letargia	Comune: Edema periferico, piressia1, 2, astenia
Esami diagnostici	Molto comune: Fosfatasi alcalina ematica aumentata
	Comune: Aumento della proteina C- reattiva
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura	Comune: Cadute, contusione³

² Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti affetti da NDMM trattati con lenalomide in associazione con bortezomib e desametasone. ³Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate. ¹ Reazioni avverse segnalate come gravi negli studi clinici in pazienti affetti da mieloma multiplo trattati con lenalomide in associazione con desametasone o con melfalan e prednisone. + Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci gravi. * Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in studi clinici nei pazienti affetti da mieloma precedentemente trattati con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli. ** Carcinoma cutaneo squamocellulare è stato osservato in uno studio clinico nei pazienti affetti da mieloma di nuova diagnosi con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli. Tabella riassuntiva per la monoterapia Le tabelle seguenti sono state compilate sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali nella monoterapia per le sindromi mielodisplastiche e il linfoma mantellare. Tabella 3. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con sindromi mielodisplastiche trattati con lenalidomide#

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune: Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)²	Molto comune: Polmonite²
		Comune: Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)², bronchite
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: Trombocitopenia1, 2, neutropenia1, 2, leucopenia	Molto comune: Trombocitopenia1, 2, neutropenia1, 2, leucopenia
		Comune: Neutropenia febbrile1, 2
Patologie endocrine	Molto comune: Ipotiroidismo
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: Appetito ridotto	Comune: Iperglicemia², appetito ridotto
	Comune: Sovraccarico di ferro, diminuzione del peso
Disturbi psichiatrici		Comune: Alterazione dell’umore2,3
Patologie del sistemanervoso	Molto comune: Capogiri, cefalea
	Comune: Parestesia
Patologie cardiache		Comune: Infarto del miocardio acuto1,2, fibrillazione atriale², insufficienza cardiaca²
Patologie vascolari	Comune: Ipertensione, ematoma	Comune: Eventi tromboembolici venosi, prevalentemente trombosi venosa profonda ed embolia polmonare1, 2
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune: Epistassi
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Diarrea², dolore addominale (anche superiore), nausea, vomito, stipsi	Comune: Diarrea², nausea, mal di denti
	Comune: Bocca secca, dispepsia
Patologie epatobiliari	Comune: Test di funzionalità epatica alterati	Comune: Test di funzionalità epatica alterati
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: Rash, cute secca, prurito	Comune: Rash, prurito
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: Spasmi muscolari, dolore muscoloscheletrico (inclusi dolore dorsale² e dolore alle estremità), artralgia, mialgia	Comune: Dolore dorsale²
Patologie renali e urinarie		Comune: Insufficienza renale²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Affaticamento, edema periferico, sindrome simil-influenzale (inclusi piressia, tosse, faringite, mialgia, dolore muscoloscheletrico, cefalea)	Comune: Piressia
Traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura		Comune: Cadute

¹Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate. ² Eventi avversi osservati come gravi negli studi clinici sulle sindromi mielodisplastiche. ³ L’alterazione dell’umore è stata osservata come evento avverso grave comune nello studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche; non è stata segnalata come evento avverso di grado 3 o 4. Algoritmo applicato per l’inserimento nell’RCP: Tutte le reazioni avverse al farmaco (ADR) acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 3 sono incluse nell’RCP europeo. Per queste ADR è stato eseguito un controllo supplementare della frequenza delle ADR acquisite dall’algoritmo dello studio di fase 2 e, se la frequenza delle ADR nello studio di fase 2 era più elevata di quella registrata nello studio di fase 2, l’evento è stato inserito nell’RCP europeo alla frequenza osservata nello studio di fase 2. # Algoritmo applicato per le sindromi mielodisplastiche: • Studio di fase 3 sulle sindromi mielodisplastiche (popolazione di sicurezza in doppio cieco, differenza tra lenalidomide 5/10 mg e placebo per regime posologico iniziale con comparsa in almeno 2 soggetti): - Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e placebo; - Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo; - Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento nell’1% di soggetti trattati con lenalidomide e una differenza di almeno l’1% nella percentuale tra lenalidomide e placebo. • Studio di fase 2 sulle sindromi mielodisplastiche: - Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti trattati con lenalidomide; - Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide; - Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento nell’1% dei soggetti trattati con lenalidomide. Tabella 4. Reazioni avverse segnalate negli studi clinici nei pazienti con linfoma mantellare trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune: Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche)², nasofaringite, polmonite²	Comune: Infezioni batteriche, virali e micotiche (incluse infezioni opportunistiche) ², polmonite²
	Comune: Sinusite
Tumori benigni,maligni e nonspecificati (cisti epolipi compresi)	Comune: Tumour Flare Reaction	Comune: Tumour Flare Reaction, carcinoma cutaneo squamocellulare1, 2, carcinoma basocellulare1, 2
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: Trombocitopenia¹, neutropenia1, 2, leucopenia², anemia²	Molto comune: Trombocitopenia¹, neutropenia1, 2, anemia²
	Comune: Neutropenia febbrile1, 2	Comune: Neutropenia febbrile1, 2, leucopenie²
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: Appetito ridotto, diminuzione del peso, ipokaliemia	Comune: Disidratazione², iponatriemia, ipocalcemia
	Comune: Disidratazione²
Disturbi psichiatrici	Comune: Insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: Disgeusia, cefalea, neuropatia periferica	Comune: Neuropatia periferica sensoriale, letargia
Patologiedell’orecchio e del labirinto	Comune: Vertigine
Patologie cardiache		Comune: Infarto del miocardio (anche acuto) 1, 2, insufficienza cardiaca
Patologie vascolari	Comune: Ipotensione²	Comune: Trombosi venosa profonda², embolia polmonare1, 2, ipotensione²
Patologierespiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune: Dispnea²	Comune: Dispnea²
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Diarrea², nausea², vomito², stipsi	Comune: Diarrea², dolore addominale², stipsi
	Comune: Dolore addominale²
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: Rash (inclusa dermatite allergica), prurito	Comune: Rash
	Comune: Sudorazione notturna, cute secca
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: Spasmi muscolari, dolore dorsale	Comune: Dolore dorsale, debolezza muscolare², artralgia, dolore alle estremità
	Comune: Artralgia, dolore alle estremità, debolezza muscolare²
Patologie renali e urinarie		Comune: Insufficienza renale²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Affaticamento, astenia², edema periferico, sindrome simil- influenzale (inclusi piressia², tosse)	Comune: Piressia², astenia², affaticamento
	Comune: Brividi

¹Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate. ² Eventi avversi osservati come gravi negli studi clinici sul linfoma mantellare. Algoritmo applicato per il linfoma mantellare: • Studio di fase 2 controllato sul linfoma mantellare: - Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno il 2% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo; - Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo; - Tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento in ≥ 1% di soggetti nel braccio lenalidomide e una differenza di almeno l’1,0% nella percentuale tra lenalidomide e braccio di controllo. • Studio di fase 2 a braccio singolo sul linfoma mantellare: - Tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5% di soggetti; - Tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento segnalati in 2 o più soggetti. Tabella riassuntiva per la terapia in associazione nel FL La tabella seguente è compilata sulla base dei dati raccolti durante gli studi principali (NHL-007 e NHL-008), somministrando lenalidomide in associazione con rituximab in pazienti affetti da linfoma follicolare. Tabella 5. Reazioni avverse al farmaco segnalate negli studi clinici in pazienti affetti da linfoma follicolare trattati con lenalidomide in associazione con rituximab

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni ed infestazioni	Molto comune: Infezione delle vie respiratorie superiori	Comune: Polmonite², sepsi², infezione polmonare, bronchite, gastroenterite, sinusite, infezione delle vie urinarie, cellulite²
	Comune: Polmonite², influenza, bronchite, sinusite, infezione delle vie urinarie
Tumori benigni, maligni e nonspecificati (cisti e polipi compresi)	Molto comune: Tumour flare¹	Comune: Carcinoma basocellulare1, 2
	Comune: Carcinoma cutaneo squamocellulare2,1,+
Patologie del sistema emolinfopoietico	Molto comune: Neutropenia1, 2, anemia², trombocitopenia¹, leucopenia**, linfopenia***	Molto comune: Neutropenia1, 2
		Comune: Anemia², trombocitopenia¹, neutropenia febbrile², pancitopenia, leucopenia**, linfopenia***
Disturbi del metabolismo e della nutrizione	Molto comune: Appetito ridotto, ipokaliemia	Comune: Disidratazione, ipercalcemia², ipokaliemia, ipofosfatemia, iperuricemia
	Comune: Ipofosfatemia, disidratazione
Disturbi psichiatrici	Comune: Depressione, insonnia
Patologie del sistema nervoso	Molto comune: Cefalea, capogiri	Comune: Sincope
	Comune: Neuropatia periferica sensoriale, disgeusia
Patologie cardiache	Non comune: Aritmia²
Patologie vascolari	Comune: Ipotensione	Comune: Embolia polmonare1, 2, ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Molto comune: Dispnea², tosse,	Comune: Dispnea²
	Comune: Dolore orofaringeo, disfonia
Patologie gastrointestinali	Molto comune: Dolore addominale², diarrea, stipsi, nausea, vomito, dispepsia	Comune: Dolore addominale², diarrea, stipsi, stomatite
	Comune: Dolore addominale superiore, stomatite, bocca secca
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo	Molto comune: Rash*, prurito	Comune: Rash*, prurito
	Comune: Cute secca, sudorazione notturna, eritema
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo	Molto comune: Spasmi muscolari, dolore dorsale, artralgia	Comune: Debolezza muscolare, dolore cervicale
	Comune: Dolore alle estremità, debolezza muscolare, dolore muscoloscheletrico, mialgia, dolore cervicale
Patologie renali e urinarie		Comune: Danno renale acuto²
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione	Molto comune: Piressia, affaticamento, astenia, edema periferico	Comune: Affaticamento, astenia
	Comune: Malessere, brividi
Esami diagnostici	Molto comune: Alanina aminotransferasi aumentata
	Comune: Perdita di peso, bilirubina ematica aumentata

¹Vedere il paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate. Algoritmo applicato per il linfoma follicolare: Studio controllato di fase 3: - NHL-007 reazioni avverse da farmaci - tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno il 2,0% nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza); - NHL-007 reazioni avverse da farmaci di grado 3/4 - tutti gli eventi avversi di grado 3 o 4 insorti durante il trattamento in almeno l’1,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno l’1.0% nel braccio lenalidomide rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza); - NHL-007 reazioni avverse da farmaci gravi - tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento in una percentuale di almeno l’1,0% dei soggetti nel braccio lenalidomide/rituximab e una frequenza più elevata di almeno l’1,0% nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto al braccio di controllo (popolazione di sicurezza). FL braccio singolo - studio di fase 3: - NHL-008 reazioni avverse da farmaci - tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento in una percentuale ≥ 5,0% dei soggetti; - NHL-008 reazioni avverse da farmaci di grado 3 o 4 - tutti gli eventi avversi insorti durante il trattamento segnalati in una percentuale ≥ 1,0% dei soggetti; - NHL-008 reazioni avverse da farmaci gravi - tutti gli eventi avversi gravi insorti durante il trattamento segnalati in una percentuale ≥ 1,0% dei soggetti. ² Eventi avversi segnalati come gravi negli studi sul linfoma follicolare. + Si applica solo alle reazioni avverse da farmaci gravi. *Rash comprende i termini preferiti rash e rash maculo-papuloso. **Leucopenia comprende i termini preferiti leucopenia e riduzione della conta dei leucociti. ***Linfopenia comprende i termini preferiti linfopenia e riduzione della conta dei linfociti. ***Linfopenia comprende i termini preferiti linfopenia e riduzione della conta dei linfociti. Tabella riassuntiva delle reazioni avverse post-marketing In aggiunta alle succitate reazioni avverse individuate dagli studi clinici pivotal, la seguente tabella è stata compilata sulla base dei dati raccolti dal post-marketing. Tabella 6. Reazioni avverse segnalate nell’uso post-marketing nei pazienti trattati con lenalidomide

Classificazione per sistemi e organi / Termine preferito	Tutte le reazioni avverse/Frequenza	Reazioni avverse di grado3-4/Frequenza
Infezioni edinfestazioni	Non nota: Infezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B	Non nota: Infezioni virali, inclusa riattivazione dell’herpes zoster e del virus dell’epatite B
Tumori benigni,maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)		Raro: Sindrome da lisi tumorale
Patologie del sistema emolinfopoietico	Non nota: Emofilia acquisita
Disturbi del sistema immunitario	Raro: Reazione anafilattica¹	Raro: Reazione anafilattica¹
	Non nota: Rigetto di trapianto di organo solido
Patologie endocrine	Comune: Ipertiroidismo
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche	Non comune: Ipertensione polmonare	Raro: Ipertensione polmonare
		Non nota: Polmonite interstiziale
Patologie gastrointestinali		Non nota: Pancreatite, perforazione gastrointestinale (incluse perforazioni di diverticoli, intestinali e dell’intestino crasso) ¹
Patologie epatobiliari	Non nota: Insufficienza epatica acuta¹, epatite tossica¹, epatite citolitica¹, epatite colestatica¹, epatite mista citolitica/colestatica¹	Non nota: Insufficienza epatica acuta¹, epatite tossica¹
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Non comune: Angioedema
		Raro: Sindrome di Stevens-Johnson¹, necrolisi epidermica tossica¹
		Non nota: Vasculite leucocitoclastica, reazione da farmaci con eosinofilia e sintomi sistemici¹

¹Vedere paragrafo 4.8 Descrizione di reazioni avverse selezionate. Descrizione di reazioni avverse selezionate Teratogenicità Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Nelle scimmie, lenalidomide ha indotto malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafi 4.6 e 5.3). In caso di assunzione durante la gravidanza, nella specie umana è atteso un effetto teratogeno di lenalidomide. Neutropenia e trombocitopenia • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti sottoposti ad ASCT trattati con lenalidomide in terapia di mantenimento La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di neutropenia di grado 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 32,1% vs 26,7% [16,1% vs 1,8% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 16,4% vs 0,7% nello studio IFM 2005-02). Eventi avversi di neutropenia insorti durante il trattamento che hanno comportato l’interruzione di lenalidomide sono stati segnalati rispettivamente nel 2,2% dei pazienti nello studio CALGB 100104 e nel 2,4% dei pazienti nello studio IFM 2005-02. In entrambi gli studi la neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nei bracci in terapia di mantenimento con lenalidomide e nei bracci di mantenimento con placebo (rispettivamente 0,4% vs 0,5% [0,4% vs 0,5% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 0,3% vs 0% nello studio IFM 2005-02). La terapia di mantenimento con lenalidomide dopo ASCT è associata a una frequenza più elevata di trombocitopenia di grado 3 o 4 rispetto alla terapia di mantenimento con placebo (rispettivamente 37,5% vs 30,3% [17,9% vs 4,1% dopo l’inizio della terapia di mantenimento] nello studio CALGB 100104 e 13,0% vs 2,9% nello studio IFM 2005-02). • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con bortezomib e desametasone Nello studio SWOG S0777, neutropenia di grado 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura minore rispetto al braccio di confronto Rd (2,7% vs 5,9%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata segnalata con frequenze simili nel braccio RVd rispetto al braccio Rd (0,0% vs 0,4%). Trombocitopenia di grado 3 o 4 è stata osservata nel braccio RVd in misura maggiore rispetto al braccio di confronto Rd (17,2% vs 9,4%). • Mieloma multiplo di nuova diagnosi: pazienti non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con desametasone Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di neutropenia di grado 4 (8,5% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (15%). Neutropenia febbrile di grado 4 è stata osservata non di frequente (0,6% in Rd e Rd18 rispetto a 0,7% in MPT). Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con desametasone è associata a una frequenza inferiore di trombocitopenia di grado 3 e 4 (8,1% in Rd e Rd18), rispetto a MPT (11,1%). • Pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi non eleggibili al trapianto trattati con lenalidomide in associazione con melfalan e prednisone Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (34,1% in MPR+R/MPR+p), rispetto a MPp+p (7,8%). Si è osservata una più elevata frequenza di neutropenia febbrile di grado 4 (1,7% in MPR+R/MPR+p, rispetto a 0,0% in MPp+p). Nei pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi, l’associazione di lenalidomide con melfalan e prednisone è associata a una più elevata frequenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (40,4% in MPR+R/MPR+p) rispetto a MPp+p (13,7%). • Mieloma multiplo: pazienti con almeno una precedente terapia Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata frequenza di neutropenia di grado 4 (5,1% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,6% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Episodi di neutropenia febbrile di grado 4 sono stati osservati non di frequente (nello 0,6% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). Nei pazienti con mieloma multiplo, l’associazione di lenalidomide e desametasone è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 e di grado 4 (rispettivamente nel 9,9% e nell’1,4% dei pazienti trattati con lenalidomide/desametasone rispetto al 2,3% e allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo/desametasone). • Pazienti con sindromi mielodisplastiche Nei pazienti con sindromi mielodisplastiche, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (74,6% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 14,9% dei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 2,2% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto allo 0,0% dei pazienti trattati con placebo. Lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (37% nei pazienti trattati con lenalidomide rispetto all’1,5% nei pazienti trattati con placebo nello studio di fase 3). • Pazienti con linfoma mantellare Nei pazienti con linfoma mantellare, lenalidomide è associata a una più elevata incidenza di neutropenia di grado 3 o 4 (43,7% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 33,7% dei pazienti del braccio di controllo nello studio di fase 2). Episodi di neutropenia febbrile di grado 3 o 4 sono stati osservati nel 6,0% dei pazienti trattati con lenalidomide rispetto al 2,4% dei pazienti del braccio di controllo. • Pazienti con linfoma follicolare L’associazione di lenalidomide e rituximab nei pazienti affetti da linfoma follicolare è correlata a una più elevata percentuale di neutropenia di grado 3 o 4 (50,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto al 12,2% nei pazienti trattati con placebo/rituximab). Tutti i casi di neutropenia di grado 3 o 4 erano reversibili in seguito a interruzione della somministrazione o riduzione della dose e/o trattamento di supporto con fattori della crescita. Inoltre, neutropenia febbrile è stata osservata non di frequente (2,7% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0,7% nei pazienti trattati con placebo/rituximab). Lenalidomide in associazione con rituximab è correlata anche a una più elevata incidenza di trombocitopenia di grado 3 o 4 (1,4% nei pazienti trattati con lenalidomide/rituximab rispetto allo 0% nei pazienti trattati con placebo/rituximab). Tromboembolia venosa Un aumentato rischio di trombosi venosa profonda (TVP) ed embolia polmonare (EP) è associato all’uso dell’associazione di lenalidomide e desametasone nei pazienti con mieloma multiplo e, in misura minore, nei pazienti trattati con lenalidomide in associazione a melfalan e prednisone o in pazienti con mieloma multiplo, sindromi mielodisplastiche e linfoma mantellare trattati con lenalidomide (vedere paragrafo 4.5). In questi pazienti, la co-somministrazione di agenti eritropoietici o una precedente anamnesi di TVP possono anche aumentare il rischio di trombosi. Infarto del miocardio Sono stati osservati casi di infarto del miocardio in pazienti che hanno ricevuto lenalidomide, in particolare in quelli con fattori di rischio noti. Disturbi emorragici I disturbi emorragici sono elencati sotto diverse classificazioni in base all’organo coinvolto: patologie del sistema emolinfopoietico; patologie del sistema nervoso (emorragia intracranica); patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche (epistassi); patologie gastrointestinali (sanguinamento gengivale, emorragia emorroidale, emorragia rettale); patologie renali e urinarie (ematuria); traumatismo, avvelenamento e complicazioni da procedura (contusione); patologie vascolari (ecchimosi). Reazioni allergiche e reazioni cutanee severe Sono stati riportati casi di reazioni allergiche, tra cui angioedema, reazione anafilattica e reazioni cutanee severe incluse SSJ, NET e DRESS associate all’uso di lenalidomide. Nella letteratura è stata riportata una possibile reazione crociata tra lenalidomide e talidomide. I pazienti con un’anamnesi precedente di rash in forma severa associata al trattamento con talidomide non devono ricevere lenalidomide (vedere paragrafo 4.4). Secondi tumori primari In studi clinici nei pazienti affetti da mieloma trattati in precedenza con lenalidomide/desametasone rispetto ai controlli, costituiti principalmente da carcinomi cutanei basocellulari o squamocellulari. Leucemia mieloide acuta • Mieloma multiplo Negli studi clinici sul mieloma multiplo di nuova diagnosi sono stati osservati casi di LMA in pazienti trattati con lenalidomide in associazione con melfalan, o subito dopo HDM/ASCT (vedere paragrafo 4.4). Questo aumento non è stato osservato negli studi clinici in pazienti con mieloma multiplo di nuova diagnosi trattati con lenalidomide in associazione con desametasone, rispetto a talidomide in associazione con melfalan e prednisone. • Sindromi mielodisplastiche Le variabili al basale comprendenti anomalie citogenetiche complesse e mutazione TP53 sono associate a progressione a LMA nei soggetti trasfusione-dipendenti con anomalia da delezione isolata del 5q (vedere paragrafo 4.4). Il rischio cumulativo di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 13,8% nei pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q, rispetto al 17,3% per i pazienti con anomalia da delezione isolata del 5q e un’ulteriore anomalia citogenetica, e del 38,6% nei pazienti con cariotipo complesso. In un’analisi post-hoc di uno studio clinico condotto con lenalidomide in sindromi mielodisplastiche, il tasso di progressione a LMA stimato a 2 anni è stato del 27,5% nei pazienti IHC-p53-positivi e del 3,6% nei pazienti IHC-p53-negativi (p = 0,0038). Nei pazienti IHC-p53-positivi, è stato osservato un tasso inferiore di progressione a LMA tra coloro che avevano ottenuto una risposta in termini di indipendenza dalle trasfusioni (11,1%), rispetto ai non-responder (34,8%). Patologie epatiche Sono state osservate le seguenti reazioni avverse post-marketing (frequenza non nota): insufficienza epatica acuta e colestasi (entrambe potenzialmente letali), epatite tossica, epatite citolitica, epatite mista citolitica/colestatica. Rabdomiolisi Sono stati osservati rari casi di rabdomiolisi, alcuni dei quali quando la lenalidomide è stata somministrata con una statina. Disturbi della tiroide Sono stati osservati casi di ipotiroidismo e di ipertiroidismo (vedere paragrafo 4.4 Disturbi della tiroide). Tumour Flare Reaction e sindrome da lisi tumorale Nello studio MCL-002, circa il 10% dei pazienti trattati con lenalidomide ha manifestato TFR, rispetto allo 0% nel braccio di controllo. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1, tutti sono stati giudicati come correlati al trattamento e la maggior parte delle segnalazioni era di grado 1 o 2. I pazienti con elevato MIPI alla diagnosi e malattia bulky (almeno una lesione che è ≥ 7 cm nel diametro più lungo) al basale possono essere a rischio di TFR. Nello studio MCL-002, la TLS è stata segnalata per un paziente in ciascuno dei due bracci di trattamento. Nello studio di supporto MCL-001, circa il 10% dei soggetti ha manifestato TFR; tutte le segnalazioni erano di grado 1 o 2 di severità e tutte sono state giudicate correlate al trattamento. La maggior parte degli eventi si è verificata nel ciclo 1. Non vi sono state segnalazioni di TLS nello studio MCL-001 (vedere paragrafo 4.4). Nello studio NHL-007, la TFR è stata segnalata in 19/146 (13,0%) dei pazienti nel braccio lenalidomide/rituximab rispetto a 1/148 (0,7%) pazienti nel braccio placebo/rituximab. La maggior parte delle TFR (18 su 19) segnalate nel braccio lenalidomide/rituximab si è manifestata durante i primi due cicli di trattamento. Un paziente con FL nel braccio lenalidomide/rituximab ha manifestato una TFR di grado 3 rispetto a nessun paziente nel braccio placebo/rituximab. Nello studio NHL-008, 7/177 (4,0%) dei pazienti con FL hanno manifestato una TFR (3 casi con gravità di grado 1 e 4 casi di grado 2); mentre 1 caso è stato considerato grave. Nello studio NHL-007, la TLS si è manifestata in 2 pazienti con FL (1,4%) nel braccio lenalidomide/rituximab e in nessun paziente con FL nel braccio placebo/rituximab; nessun paziente ha manifestato eventi di grado 3 o 4. La TLS si è manifestata in 1 paziente con FL (0,6%) nello studio NHL-008. Questo singolo evento è stato considerato una reazione avversa grave di grado 3. Per lo studio NHL-007 nessun paziente ha dovuto interrompere la terapia con lenalidomide/rituximab a causa di TFR o TLS. Disturbi gastrointestinali Durante il trattamento con lenalidomide sono state osservate perforazioni gastrointestinali, che possono portare a complicanze settiche e possono essere associate a esito fatale. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione riportato all’indirizzo: www.aifa.gov.it/content/segnalazionireazioni-avverse.

Non esiste alcuna esperienza specifica nella gestione del sovradosaggio da lenalidomide nei pazienti, sebbene in studi di determinazione della dose alcuni pazienti siano stati esposti a dosaggi fino a 150 mg e, in studi a dose singola, alcuni pazienti sono stati esposti a dosaggi fino a 400 mg. In questi studi, la tossicità limitante il dosaggio è stata essenzialmente di natura ematologica. In caso di sovradosaggio, è consigliata una terapia di supporto.

A causa del potenziale teratogeno, lenalidomide deve essere prescritta nell’ambito di un Programma di Prevenzione della Gravidanza (vedere paragrafo 4.4), a meno che non vi siano prove certe che la paziente non è potenzialmente fertile. Donne potenzialmente fertili / Contraccezione negli uomini e nelle donne Le donne potenzialmente fertili devono adottare un metodo contraccettivo efficace. In caso di gravidanza durante il trattamento con lenalidomide, la terapia deve essere sospesa e la paziente deve recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. In caso di gravidanza della partner di un paziente di sesso maschile che assume lenalidomide, la partner deve essere informata di recarsi da un medico specialista o con esperienza in teratologia che possa valutare la situazione ed esprimere un parere. Durante il trattamento, lenalidomide è presente a livelli estremamente bassi nel liquido seminale e non è rilevabile nel liquido seminale di soggetti sani 3 giorni dopo la sospensione della sostanza (vedere paragrafo 5.2). Per precauzione e prendendo in considerazione le popolazioni speciali di pazienti con un tempo di eliminazione prolungato, quali ad esempio pazienti con alterazioni della funzionalità renale, tutti i pazienti di sesso maschile che assumono lenalidomide devono utilizzare profilattici per l’intera durata del trattamento, durante la sospensione della dose e fino ad una settimana dopo l’interruzione della terapia, qualora la propria partner sia in gravidanza o potenzialmente fertile e non utilizzi alcun metodo anticoncezionale. Gravidanza Lenalidomide è strutturalmente correlata a talidomide, un principio attivo con noto effetto teratogeno nell’uomo, che causa gravi difetti congeniti potenzialmente letali. Lenalidomide ha indotto nelle scimmie malformazioni simili a quelle descritte per talidomide (vedere paragrafo 5.3). Pertanto, un effetto teratogeno di lenalidomide è atteso, e lenalidomide è controindicata durante la gravidanza (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Poiché non è noto se lenalidomide sia secreta nel latte materno, si raccomanda di interrompere l’allattamento al seno durante la terapia con lenalidomide. Fertilità Uno studio di fertilità, condotto nei ratti con dosi di lenalidomide fino a 500 mg/kg (all’incirca da 200 a 500 volte le dosi di 25 mg e 10 mg, rispettivamente, utilizzate nell’uomo e calcolate in base alla superficie corporea), non ha evidenziato effetti avversi sulla fertilità né tossicità materna.