LOVASTATINA DOC COMPRESSE

Lattosio monoidrato, butilidrossianisolo, cellulosa microcristallina, magnesio stearato, amido di mais, giallo di chinolina (E104).

Riduzione dei livelli elevati di colesterolo totale e colesterolo LDL nel plasma, in aggiunta alla dieta in pazienti con ipercolesterolemia primaria quando i cambiamenti dietetici o altri trattamenti non farmacologici isolati non hanno portato a risultati soddisfacenti. Riduzione del livello di colesterolo nel plasma in caso di ipercolesterolemia combinata e ipertrigliceridemia, quando il livello di colesterolo plasmatico è un problema grave. Rallentare la progressione dell'aterosclerosi coronarica in pazienti con cardiopatia coronarica e colesterolo totale sierico superiore a 220 mg/dl (5,7 mmol/l).

- Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1; - malattia epatica in fase attiva, inclusi inspiegabili, persistenti aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche; - colestasi; - miopatia; - somministrazione concomitante di potenti inibitori del CYP3A4, per es. itraconazolo, ketoconazolo, inibitori della proteasi dell'HIV, eritromicina, claritromicina, telitromicina e nefazodone (vedere paragrafo 4.5); - gravidanza e l’allattamento (vedere paragrafo 4.6); - alcolismo.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Effetti a carico della muscolatura scheletrica. La lovastatina, come altri inibitori della 3-idrossi-3-metilglutaril coenzima A reduttasi (HMG-CoA reduttasi) può causare occasionalmente miopatia, che si manifesta con dolori muscolari, dolorabilità o debolezza e con aumento dei livelli di creatin-chinasi (CK) superiore a 5 volte il limite superiore della norma (LSN). La miopatia talvolta si manifesta come rabdomiolisi con o senza blocco renale acuto secondario a mioglobinuria, raramente con esito fatale. Il rischio di miopatia è aumentato dagli alti livelli di attività inibitoria della HMG-CoA reduttasi nel plasma. Come per altri inibitori HMG-CoA reduttasi, il rischio di miopatia/rabdomiolisi è correlato alla dose. In uno studio clinico in cui i pazienti sono stati attentamente monitorati ed alcuni farmaci interagenti sono stati esclusi, si è verificato un singolo caso di miopatia su 4.933 pazienti randomizzati con lovastatina 20-40 mg al giorno per 48 settimane e 4 casi su 1649 pazienti randomizzati con 80 mg al giorno. La prevalenza e la gravità della miopatia aumenta quando l'inibitore della HMG-CoA reduttasi viene somministrato in concomitanza con medicinali che causano miopatia quali fibrati e niacina. La co-somministrazione di lovastatina e gemfibrozil deve essere evitata a causa di interazioni farmacocinetiche (vedere paragrafo 4.5). La combinazione di lovastatina con altri fibrati o niacina deve essere limitata ai pazienti con iperlipidemia combinata grave e ad alto rischio cardiovascolare. Come altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la lovastatina viene metabolizzata dall'isoenzima 3A4 del citocromo P 450 (CYP3 A4). Alcune sostanze con un significativo effetto inibitorio su questa via metabolica a dosi terapeutiche possono determinare un aumento dei livelli plasmatici di lovastatina ed aumentare il rischio di miopatia. Queste sostanze comprendono immunosoppressori (compresa la ciclosporina), mibefradil (un calcio antagonista come il tetralolo), agenti antifungini azolici quali itraconazolo e ketoconazolo, antibiotici macrolidici quali eritromicina e claritromicina, inibitori della proteasi dell'HIV, verapamil e l’antidepressivo nefazodone. La frequenza della rabdomiolisi aumenta quando l'amiodarone viene somministrato in concomitanza con l’inibitore della riduttasi HMG-CoA lovastatina. Poiché esiste una chiara correlazione tra l'aumento della concentrazione plasmatica dei metaboliti attivi di lovastatina e l’insorgenza di miopatia, i pazienti trattati con immunosoppressori non devono superare la dose giornaliera di 20 mg (vedere paragrafo 4.2). Se si riscontra un significativo aumento dei livelli di creatina chinasi > 5x LSN, o se la miopatia viene diagnosticata o sospettata, il trattamento con lovastatina deve essere interrotto. Gli inibitori della HMG-CoA reduttasi ed i medicinali antifungini che sono derivati azolici inibiscono la sintesi del colesterolo in punti differenti della via di sintesi. I pazienti che ricevono un trattamento con ciclosporina devono sospendere la lovastatina qualora sia necessario un trattamento fungicida sistemico con un derivato azolico. I pazienti che stanno assumendo ciclosporina devono essere strettamente monitorati qualora necessitino di un trattamento sistemico con un derivato azolico antifungino. La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg/die in pazienti che sono trattati contemporaneamente con danazolo, gemfibrozil, altri fibrati o dosi ipolipemizzanti (≥ mg/die) di niacina. L'uso concomitante di lovastatina e gemfibrozil deve essere evitato a meno che non sia probabile che i benefici attesi nel cambiamento dei livelli lipidici prevalgano sul maggiore rischio associato a questa combinazione di medicinali. I benefici del trattamento con lovastatina in pazienti che assumono altri fibrati, niacina, ciclosporina o danazolo devono essere attentamente considerati per quanto riguarda l'aumento del rischio associato all'uso di questa combinazione di farmaci. L'uso combinato di lovastatina a dosi superiori a 40 mg al giorno con amiodarone o verapamil deve essere evitato a meno che il beneficio clinico non prevalga sul maggior rischio di miopatia. In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi LOVASTATINA DOC deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Misurazione della creatinchinasi (CK). La creatinchinasi (CK) non deve essere misurata dopo intensa attività fisica o in presenza di una possibile altra causa di aumento della CK che possa rendere complessa l’interpretazione del risultato. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5x LSN), deve essere effettuato un test di conferma entro 5-7 giorni. Prima del trattamento. Tutti i pazienti che iniziano la terapia con lovastatina o ai quali venga aumentata la dose devono essere avvertiti del rischio di miopatia ed invitati a segnalare tempestivamente qualsiasi dolore muscolare, dolorabilità o debolezza inspiegabile. Si deve usare cautela nei pazienti con fattori predisponenti alla rabdomiolisi. Per stabilire un valore basale di riferimento, prima di iniziare un trattamento è necessario la misurazione del livello di CK nelle seguenti situazioni: - danno renale; - ipertiroidismo non curato; - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie;- storia pregressa di tossicità muscolare con altre statine o fibrati; - abuso di alcol. Nella popolazione anziana (di età superiore a 70 anni), è necessario prendere in considerazione queste misure, tenendo conto della presenza di altri fattori predisponenti alla rabdomiolisi. In questi casi il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in rapporto al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se un paziente ha precedentemente manifestato disturbi muscolari durante il trattamento con un fibrato o una statina, il trattamento con un diverso membro della classe deve essere iniziato solo con cautela. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (>5xLSN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento. Se si verificano dolore muscolare, debolezza o crampi mentre un paziente sta ricevendo un trattamento con una statina, i suoi livelli di CK devono essere misurati. Se, in assenza di una intensa attività fisica, questi livelli vengono rilevati significativamente elevati (>5xLSN), il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani, anche se i livelli di CK sono ≤ 5xLSN, deve essere presa in considerazione l'interruzione del trattamento. Se si sospetta la miopatia per qualsiasi altra ragione, il trattamento deve essere interrotto. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK tornano alla normalità, la reintroduzione della statina o l’introduzione di una statina alternativa possono essere considerate alla dose più bassa e con un attento monitoraggio. La terapia con lovastatina deve essere temporaneamente interrotta alcuni giorni prima di essere sottoposti ad intervento chirurgico o ad altro intervento medico invasivo. Effetti a carico del fegato. Negli studi clinici iniziali, in alcuni pazienti si sono verificati aumenti significativi (fino a 3x l'LSN) delle transaminasi, insorti di solito da 3 a 12 mesi dopo l'inizio della terapia con lovastatina. Non vi è stata alcuna evidenza di ipersensibilità. Una biopsia epatica è stata eseguita in uno di questi pazienti ed ha mostrato una lieve epatite focalizzata. Alcuni di questi pazienti presentavano anomalie nei test della funzionalità epatica prima del trattamento con lovastatina e/o consumavano notevoli quantità di alcol. Nei pazienti in cui il farmaco è stato sospeso o interrotto a causa dell’aumento nei livelli di transaminasi, compreso il paziente sottoposto a biopsia epatica, i livelli delle transaminasi sono diminuiti lentamente fino ai livelli pre-trattamento. In uno studio di 48 settimane eseguito su 8.245 pazienti, l'incidenza di aumenti significativi (più di 3x l'LSN) delle transaminasi sieriche in test successivi è stata dello 0,1% per il placebo, dello 0,1% a 20 mg/die, dello 0,9% a 40 mg/die e 1,5% a 80 mg/die nei pazienti trattati con lovastatina. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica prima di iniziare il trattamento nei pazienti con storia pregressa di malattia epatica o quando diversamente indicato clinicamente. Si raccomanda di effettuare i test di funzionalità epatica in tutti i pazienti prima di iniziare il trattamento con 40 mg o più al giorno e successivamente se clinicamente indicato Se il livello delle transaminasi sieriche sale a più di tre volte l'ULN, il rischio potenziale di continuare la terapia con lovastatina deve essere valutato rispetto ai benefici previsti. Analisi delle transaminasi devono essere ripetute tempestivamente: se questi aumenti sono persistenti o progressivi, il trattamento deve essere sospeso. Lovastatina deve essere usata con cautela nei pazienti con storia pregressa di malattia epatica. Una malattia epatica in fase attiva è una controindicazione all'uso di lovastatina (vedere paragrafo 4.3). Esami oftalmologici. In assenza di qualsiasi terapia farmacologica, si prevede, a causa dell'invecchiamento, un aumento della prevalenza delle opacità del cristallino. I dati a lungo termine derivati da studi clinici non indicano un effetto indesiderato della lovastatina a carico del cristallino. Ipercolesterolemia Familiare Omozigote. La lovastatina è meno efficace nei pazienti affetti da rara ipercolesterolemia familiare omozigote, probabilmente perché questi pazienti mancano di recettori LDL funzionali. Nei pazienti affetti da ipercolesterolemia familiare omozigote, la lovastatina sembra aumentare con maggiore frequenza i livelli delle transaminasi (vedere paragrafo 4.8). Ipertrigliceridemia. La lovastatina possiede un effetto solo moderato nell’abbassamento del livello di trigliceridi e non è indicata quando l’ipertrigliceridemia è la patologia di maggiore rilevanza (per esempio iperlipidemia di Tipi I, IV e V). Antagonisti della vitamina K. Esiste il rischio di un maggiore effetto degli antagonisti della vitamina K (vedere paragrafo 4.5 - Derivati della cumarina). Pazienti con insufficienza renale. La lovastatina deve essere utilizzata con cautela nei pazienti affetti da insufficienza renale grave (clearance di creatinina inferiore o uguale a 30 ml/min) (vedere paragrafo 4.2). Ipercolesterolemia secondaria. In caso di ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrosica, è necessario trattare prima la malattia di base. Malattia interstiziale polmonare. Sono stati riportati casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare con alcune statine, specialmente durante terapie a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Questa patologia si può manifestare con dispnea, tosse non produttiva e peggioramento dello stato di salute generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente stia sviluppando malattia interstiziale polmonare, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito. Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentino la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possano indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso ad una terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico sia a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Vi sono state segnalazioni molto rare di una miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L'IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza muscolare prossimale persistente ed elevata creatinchinasi sierica, che persistono nonostante l'interruzione del trattamento con la statina. Altri. LOVASTATINA DOC contiene lattosio monoidrato. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi, o da malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Interazioni con CYP3A4. La lovastatina non possiede attività inibitoria sul CYP3A4; pertanto non si ritiene che possa influire sulle concentrazioni plasmatiche di altri farmaci metabolizzati dal CYP3A4. Tuttavia, la lovastatina è un substrato di P450 3A4. Durante il trattamento con lovastatina, i potenti inibitori del citocromo P450 3A4 possono aumentare il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumentando l'attività inibitoria dell'inibitore dell'HMG-CoA reduttasi nel plasma. Tali inibitori includono, per esempio, itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi e nefazodone (vedere paragrafo 4.4). La combinazione di questi potenti inibitori del CYP3A4 è pertanto controindicata. Se il trattamento con itraconazolo, ketoconazolo, eritromicina, claritromicina, telitromicina, inibitori dell'HIV proteasi e nefazodone non può essere evitato, il trattamento con lovastatina deve essere interrotto durante il periodo di trattamento. Interazioni con farmaci ipolipemizzanti che possono causare miopatia se somministrati da soli. Il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi aumenta con la somministrazione dei seguenti medicinali ipolipemizzanti, che non sono potenti inibitori del CYP3A4, ma che possono causare miopatia se somministrati da soli (vedere paragrafo 4.4): - Gemfibrozil, - Altri fibrati, - Niacina (acido nicotinico) (≥ 1 g/giorno). Ciclosporina. Il rischio di miopatia/rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di ciclosporina, in particolare con dosi più elevate di lovastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La dose di lovastatina non deve superare i 20 mg al giorno in pazienti che assumono trattamenti concomitanti con ciclosporina. Sebbene il meccanismo non sia stato completamente chiarito, la ciclosporina aumenta l'AUC dell'acido lovastatina, probabilmente in parte a causa dell'inibizione del CYP3A4. Danazolo. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi è aumentato dalla somministrazione concomitante di danazolo con dosi più elevate di lovastatina (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). Amiodarone e verapamil. Il rischio di miopatia e rabdomiolisi aumenta quando amiodarone o verapamil sono somministrati in concomitanza con dosi più elevate di un membro strettamente correlato alla classe degli inibitori della reduttasi HMG-CoA (vedere paragrafi 4.2 e 4.4). La dose di lovastatina non deve superare i 40 mg al giorno in pazienti che ricevono trattamenti concomitanti con amiodarone o verapamil a meno che il beneficio clinico non prevalga probabilmente sul maggior rischio di miopatia e rabdomiolisi. Succo di pompelmo. Il succo di pompelmo contiene uno o più ingredienti che inibiscono il CYP 3A4 e possono quindi aumentare le concentrazioni plasmatiche dei medicinali metabolizzati dal CYP 3A4. Quantità molto elevate di succo di pompelmo (più di un litro al giorno) aumentano significativamente l'attività inibitoria dell'HMG-CoA reduttasi durante la terapia con lovastatina e pertanto tali quantità devono essere evitate. Derivati cumarinici. Quando la lovastatina e i derivati cumarinici vengono assunti contemporaneamente, in alcuni pazienti il tempo di protrombina può essere prolungato. Nei pazienti in terapia anticoagulante, il tempo di protrombina deve essere controllato prima di iniziare la terapia con lovastatina e, durante le prime fasi della terapia, abbastanza frequentemente per garantire che non si verifichi alcuna alterazione significativa del tempo di protrombina. Dopo stabilizzazione del tempo di protrombina, i controlli possono essere eseguiti con la frequenza abitualmente raccomandata per i pazienti sottoposti a terapia con cumarinici. Se la dose di lovastatina viene modificata, è necessario ripetere le stesse procedure. La terapia con lovastatina non è stata associata a sanguinamento o alterazioni del tempo di protrombina in pazienti che non hanno ricevuto terapia anticoagulante.

Le frequenze delle reazioni avverse sono classificate come segue: comune (≥1/100, 3 volte il limite superiore normale), aumento della fosfatasi alcalina e bilirubina, aumento del livello di creatin chinasi a causa di una frazione CK di origine non cardiaca. Diabete mellito. La frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5.6 mmol/L, BMI>30kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Segnalazione delle reazioni avverse sospette: La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.agenziafarmaco.gov.it/content/come-segnalare-una-sospetta-reazione-avversa.

Non è possibile raccomandare alcun trattamento specifico fino a quando non sia stata ottenuta ulteriore esperienza per quanto riguarda il sovradosaggio di lovastatina. Devono essere adottate le normali misure e monitorata la funzionalità epatica. Non esistono dati relativi alla rimozione di lovastatina e dei suoi metaboliti nel sangue umano mediante dialisi. Cinque volontari sani hanno ricevuto fino a 200 mg di lovastatina in dose singola senza effetti collaterali clinicamente significativi. Sono stati riportati casi isolati di sovradosaggio accidentale. Nessuno dei pazienti ha avuto sintomi specifici e tutti hanno recuperato senza conseguenze. La dose più alta era da 5 a 6 g.

Gravidanza: L’uso di LOVASTATINA DOC è controindicato durante la gravidanza. La sicurezza nelle donne in gravidanza non è stata stabilita. Non sono stati condotti studi clinici controllati con lovastatina in donne in gravidanza. Sono state riportate rare segnalazioni di anomalie congenite a seguito dell'esposizione intrauterina agli inibitori della reduttasi HMG-CoA. Tuttavia, in un'analisi prospettica di circa 200 gravidanze esposte, durante il primo trimestre, alla lovastatina o ad un altro inibitore strettamente correlato della HMG-CoA reduttasi, l'incidenza delle anomalie congenite è risultata paragonabile a quella osservata nella popolazione generale. Il numero di gravidanze analizzato è stato statisticamente sufficiente per escludere un aumento di 2,5 volte o più delle anomalie congenite rispetto all'incidenza basale. L'aterosclerosi è un processo cronico e l'interruzione ordinaria dei farmaci ipolipemizzanti durante la gravidanza deve avere un impatto limitato sul rischio a lungo termine associato all'ipercolesterolemia primaria. Inoltre, il colesterolo ed altri prodotti della biosintesi del colesterolo sono componenti importanti dello sviluppo fetale, tra cui lo sviluppo della sintesi steroidea e la formazione delle membrane cellulari. Poiché gli inibitori della HMG-CoA reduttasi, come, ad esempio, la lovastatina, riducono la sintesi del colesterolo e probabilmente la sintesi di altri prodotti della biosintesi del colesterolo, la lovastatina è controindicata in gravidanza. Lovastatina deve essere usata nelle donne in età fertile solo se è estremamente improbabile che possano avere una gravidanza. Se una paziente in trattamento con lovastatina rimane incinta, il trattamento deve essere interrotto e la donna informata del potenziale rischio per il feto. Allattamento: Non è noto se la lovastatina sia escreta nel latte materno. Tuttavia, poiché molti medicinali vengono escreti nel latte materno e poiché esiste un potenziale rischio di effetti collaterali gravi, le donne che assumono la lovastatina non devono allattare al seno i loro bambini (vedere paragrafo 4.3 “Controindicazioni”).