ROSUVASTATINA HCS COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa: Lattosio Cellulosa microcristallina Crospovidone (tipo A) Magnesio stearato Silice colloidale anidra Rivestimento della compressa: Alcool polivinilico Titanio diossido (E171) Macrogol 3350 Talco Ossido di ferro rosso (E172) - solo nelle compresse da 5 mg Ossido di ferro giallo (E172) - solo nelle compresse da 10 mg e da 40 mg

Trattamento dell’ipercolesterolemia Adulti, adolescenti e bambini a partire dall’età di 6 anni affetti da ipercolesterolemia primaria (tipo IIa, inclusa l'ipercolesterolemia familiare eterozigote) o dislipidemia mista (tipo IIb), in aggiunta alla dieta, quando la risposta a quest'ultima e ad altri trattamenti non farmacologici (per es., esercizio fisico, riduzione di peso) risulta essere inadeguata. Adulti, adolescenti e bambini dai 6 anni in avanti con ipercolesterolemia familiare omozigote, in aggiunta alla dieta e ad altri trattamenti per la riduzione dei lipidi (per es., LDL aferesi) o quando tali trattamenti non risultano appropriati. Prevenzione degli eventi cardiovascolari Prevenzione degli eventi cardiovascolari maggiori in pazienti ad alto rischio per un primo evento cardiovascolare (vedere paragrafo 5.1), in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio.

Rosuvastatina HCS è controindicata: - nei pazienti ipersensibili al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. - nei pazienti con malattia epatica in fase attiva inclusi inspiegabili e persistenti aumenti delle transaminasi sieriche e qualsiasi aumento delle transaminasi sieriche oltre 3 volte il limite normale superiore (ULN). - nei pazienti con grave danno renale (clearance della creatinina <30 ml/min). - nei pazienti con miopatia. - in pazienti che ricevono una combinazione concomitante di sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (vedere paragrafo 4.5). - nei pazienti in contemporaneo trattamento con ciclosporina. - durante la gravidanza e l’allattamento e in donne in età fertile che non adottano appropriate misure contraccettive. Le dosi da 40 mg sono controindicate nei pazienti con fattori predisponenti alla miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: - moderato danno renale (clearance della creatinina <60 ml/min) - ipotiroidismo - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie (vedere paragrafi 4.4, 4.5 e 5.2). - storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati - abuso di alcool - casi in cui possa verificarsi un aumento dei livelli plasmatici - pazienti asiatici - uso contemporaneo di fibrati

Questo medicinale non richiede alcuna temperatura particolare di conservazione. Conservare nella confezione originale per proteggere il medicinale dall’umidità.

Effetti a carico dei reni In pazienti trattati con alte dosi di rosuvastatina, in particolare con 40 mg, è stata osservata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive, che nella maggior parte dei casi è stata transitoria e intermittente. La proteinuria non ha mostrato essere predittiva di malattia renale acuta o progressiva (vedere paragrafo 4.8). Nell’uso successivo alla immissione in commercio, la frequenza degli eventi renali gravi è più elevata con la dose da 40 mg. Nei pazienti trattati con una dose di 40 mg deve essere presa in considerazione, durante i controlli di routine, la valutazione della funzionalità renale. Effetti a carico della muscolatura scheletrica Nei pazienti trattati con rosuvastatina, a tutte le dosi ed in particolare alle dosi maggiori di 20 mg, sono stati evidenziati effetti a carico della muscolatura scheletrica, per es., mialgia, miopatia e, raramente, rabdomiolisi. Sono stati osservati casi molto rari di rabdomiolisi con l’uso di ezetimibe in associazione con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi. Non si può escludere un’interazione farmacodinamica (vedere paragrafo 4.5) e si raccomanda cautela nell’uso di tale associazione. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, nella fase successiva alla immissione in commercio, la frequenza di rabdomiolisi associata all'uso di rosuvastatina è più elevata con la dose da 40 mg. In pochi casi è stato segnalato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia gravis o la miastenia oculare preesistenti (vedere paragrafo 4.8). In caso di peggioramento dei sintomi Rosuvastatina HCS deve essere interrotto. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una statina diversa. Dosaggio della creatinin-chinasi Il dosaggio della creatinin-chinasi (CK) non deve essere misurato dopo intensa attività fisica o in presenza di un'altra plausibile causa di aumento della CK che possa confondere l'interpretazione dei risultati. Se i livelli di CK sono, al basale, significativamente elevati (> 5 x il Limite Normale Superiore -ULN-), deve essere effettuato un test di conferma entro 5 - 7 giorni. Se il test conferma un valore basale di CK > 5xULN, il trattamento non deve essere iniziato. Prima del trattamento Rosuvastatina HCS, come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, deve essere prescritta con cautela nei pazienti con fattori predisponenti per miopatia/rabdomiolisi. Tali fattori includono: - danno renale - ipotiroidismo - storia personale o familiare di malattie muscolari ereditarie - storia pregressa di tossicità muscolare con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi o fibrati - abuso di alcool - età maggiore di 70 anni - casi in cui si può verificare un aumento dei livelli plasmatici (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.2) - uso concomitante di fibrati. In questi pazienti il rischio correlato al trattamento deve essere considerato in relazione al possibile beneficio ed è raccomandato il monitoraggio clinico. Se i livelli di CK sono significativamente elevati al basale (> 5xULN), il trattamento non deve essere iniziato. Durante il trattamento Si deve chiedere ai pazienti di comunicare immediatamente la comparsa di dolore muscolare, debolezza o crampi inspiegabili, in particolar modo se associati a malessere o febbre. In questi pazienti devono essere misurati i livelli di CK. Il trattamento deve essere interrotto in caso di aumenti rilevanti di CK (> 5xULN) o se i sintomi muscolari sono gravi e causano disturbi quotidiani (anche se i livelli di CK sono ≤ 5xULN). La ripresa della terapia con Rosuvastatina HCS o con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi deve essere riconsiderata se i sintomi scompaiono e i livelli di CK tornano alla normalità, utilizzando la dose più bassa e sotto stretto controllo medico. Nei pazienti asintomatici non è giustificato il monitoraggio di routine dei livelli di CK. Ci sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con statine, inclusa la rosuvastatina. La IMNM è clinicamente caratterizzata da debolezza dei muscoli prossimali ed elevati livelli sierici di creatin-chinasi, che persistono anche dopo l'interruzione del trattamento con statine. Negli studi clinici non c’è stata evidenza di un aumento degli effetti a carico del sistema muscoloscheletrico ed in un piccolo numero di pazienti trattati con rosuvastatina ed una terapia in combinazione. Tuttavia, è stato osservato un aumento dell’incidenza di miosite e miopatia nei pazienti trattati con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi insieme a derivati dell’acido fibrico inclusi gemfibrozil, ciclosporina, acido nicotinico, antifungini azolici, inibitori delle proteasi e antibiotici macrolidi. Gemfibrozil aumenta il rischio di miopatia quando contemporaneamente somministrato con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi. Pertanto, la combinazione di Rosuvastatina HCS e gemfribozil va evitata. Il beneficio di ulteriori alterazioni dei livelli lipidici con l'uso combinato di Rosuvastatina HCS con fibrati o niacina deve essere attentamente valutato in relazione ai potenziali rischi di tali combinazioni. Le dosi 40 mg sono controindicate con l'uso contemporaneo di fibrati (vedere paragrafo 4.5 e paragrafo 4.8.) Rosuvastatina HCS non deve essere contemporaneamente somministrato con formulazioni sistemiche di acido fusidico o entro 7 giorni dall’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui il trattamento con acido fusidico è considerato essenziale, il trattamento con statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Ci sono stati casi di rabdomiolisi (inclusi casi di morte) in pazienti che hanno ricevuto la combinazione di acido fusidico e statine (vedere paragrafo 4.5). Il paziente deve essere avvertito di richiedere un immediato intervento medico, se si presenta uno qualunque dei sintomi quali debolezza muscolare, dolore o dolorabilità. La terapia con le statine può essere re-introdotta 7 giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In circostanze eccezionali, ove sia necessario acido fusidico sistemico per un tempo prolungato, per es., per il trattamento di gravi infezioni, la necessità di somministrare contemporaneamente Rosuvastatina HCS e acido fusidico deve essere considerata solo caso per caso e sotto stretto controllo medico. Rosuvastatina HCS non deve essere utilizzata in tutti i pazienti con una grave condizione acuta che può essere riconducibile a miopatia o che siano predisposti allo sviluppo di insufficienza renale secondaria fino a rabdomiolisi (per es., sepsi, ipotensione, interventi chirurgici maggiori, traumi, gravi disturbi metabolici, endocrini ed elettrolitici o convulsioni non controllate). Effetti a carico del fegato Come con altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, Rosuvastatina HCS deve essere utilizzata con cautela nei pazienti che fanno un uso eccessivo di alcool e/o hanno una storia di patologia epatica.Si raccomanda di effettuare test di funzionalità epatica prima e 3 mesi dopo l'inizio del trattamento. Rosuvastatina HCS deve essere interrotto o la dose ridotta, se il livello di transaminasi sieriche è superiore a 3 volte il limite normale superiore. Nell'uso successivo alla immissione in commercio, il tasso di segnalazioni relative ad eventi epatici gravi (che consiste principalmente in un aumento di transaminasi epatiche) è maggiore per la dose di 40 mg. Nei pazienti con ipercolesterolemia secondaria causata da ipotiroidismo o sindrome nefrotica, la malattia di base deve essere trattata prima di iniziare la terapia con Rosuvastatina HCS. Etnia Gli studi di farmacocinetica evidenziano un aumento dell’esposizione nei soggetti asiatici rispetto ai caucasici (vedere paragrafo 4.2, paragrafo 4.3 e paragrafo 5.2). Inibitori delle proteasi È stato osservato un aumento dell'esposizione sistemica a rosuvastatina in soggetti trattati contemporaneamente con rosuvastatina ed i vari inibitori della proteasi in combinazione con ritonavir. È necessario prendere in considerazione sia il vantaggio di abbassare il livello di lipidi mediante l'uso di rosuvastatina, in pazienti HIV trattati con inibitori della proteasi, sia la possibilità di un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina dall’inizio e fino alla titolazione delle dosi di rosuvastatina, in pazienti trattati con inibitori della proteasi. L'uso contemporaneo di inibitori delle proteasi va evitato a meno che la dose di rosuvastatina non sia adattata (vedere paragrafi 4.2 e 4.5). Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati osservati con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Le caratteristiche presenti possono includere dispnea, tosse non produttiva e peggioramento delle condizioni generali di salute (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente abbia sviluppato malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che le statine, come effetto di classe, aumentano la glicemia e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, possono indurre un livello di iperglicemia tale per cui è appropriato il ricorso alla terapia antidiabetica. Questo rischio, tuttavia, è superato dalla riduzione del rischio vascolare con l’uso di statine e pertanto non deve essere motivo di interruzione del trattamento. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/L, BMI > 30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, ipertensione) devono essere monitorati sia a livello clinico che a livello biochimico in accordo con le linee guida nazionali. Nello studio JUPITER, la frequenza complessiva di diabete mellito riportata è stata 2,8% nel gruppo trattato con rosuvastatina e 2,3% nel gruppo trattato con placebo, soprattutto nei pazienti con glicemia a digiuno 5,6 - 6,9 mmol/l. Popolazione pediatrica La valutazione della crescita lineare (altezza), peso, BMI (indice di massa corporea), e delle caratteristiche secondarie dello stadio dello sviluppo sessuale secondo la scala di Tanner, nella popolazione pediatrica di età compresa tra 6 e 17 anni trattata con rosuvastatina è limitata a un periodo di due anni. Dopo due anni di studio, non sono stati osservati effetti su crescita, peso corporeo, BMI o sullo sviluppo sessuale (vedere paragrafo 5.1). In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente incrementi di CK > 10 xULN e sintomi muscolari in seguito ad esercizio fisico o aumento dell'attività fisica rispetto a quanto riportato nelle sperimentazioni cliniche condotte sugli adulti (vedere paragrafo 4.8). Gravi reazioni avverse cutanee Gravi reazioni avverse cutanee, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e la reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), che potrebbero essere pericolose per la vita o fatali, sono state riportate con rosuvastatina. Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e dei sintomi di reazioni cutanee gravi e devono essere attentamente monitorati. Se compaiono segni e sintomi indicativi di questa reazione, Rosuvastatina HCS deve essere interrotto immediatamente e deve essere preso in considerazione un trattamento alternativo. Se il paziente ha sviluppato una reazione grave come SJS o DRESS con l'uso di Rosuvastatina HCS, il trattamento con Rosuvastatina HCS non deve essere riavviato in questo paziente in nessun momento. Intolleranza al lattosio Rosuvastatina HCS compresse rivestite con film contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, totale mancanza di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio, non devono assumere questo medicinale.

Inibitori delle proteine di trasporto: rosuvastatina è un substrato per alcune proteine di trasporto, tra cui il trasportatore della ricaptazione epatica OATP1B1 e il trasportatore di efflusso BCRP. La somministrazione concomitante di rosuvastatina con medicinali che inibiscono tali proteine di trasporto può determinare un aumento delle concentrazioni plasmatiche di rosuvastatina e un aumento del rischio di miopatia (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). Ciclosporina: durante il contemporaneo trattamento con rosuvastatina e ciclosporina, i valori di AUC di rosuvastatina sono stati, in media, 7 volte superiori a quelli osservati nei volontari sani (vedere tabella 1). Rosuvastatina è controindicata nei pazienti trattati contemporaneamente con ciclosporina (vedere paragrafo 4.3). La contemporanea somministrazione non ha avuto effetti sulla concentrazione plasmatica di ciclosporina. Inibitori delle proteasi: sebbene non sia noto l’esatto meccanismo dell’interazione, l’uso contemporaneo degli inibitori delle proteasi può fortemente aumentare l’esposizione a rosuvastatina (vedere Tabella 1). Ad esempio, in uno studio di farmacocinetica, la somministrazione contemporanea in volontari sani di 10 mg di rosuvastatina e una combinazione di due inibitori delle proteasi (300 mg di atazanavir/100 mg ritonavir) è stata approssimativamente associata, rispettivamente, ad un aumento di tre volte e sette volte dell’AUC e della C_max di rosuvastatina. L’uso contemporaneo di rosuvastatina e di alcune combinazioni di inibitori della proteasi, potrà essere considerato dopo attenta valutazione degli adattamenti del dosaggio di rosuvastatina, sulla base del previsto aumento dell'esposizione a rosuvastatina (vedere paragrafi 4.2, 4.4, e 4.5 Tabella 1). Gemfibrozil ed altri medicinali ipolipemizzanti: l’uso contemporaneo di rosuvastatina e gemfribozil ha provoca un aumento di 2 volte della C_max e della AUC (vedere paragrafo 4.4). Sulla base di dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni farmacocinetiche rilevanti con fenofibrato, tuttavia possono verificarsi interazioni farmacodinamiche. Gemfibrozil, fenofibrato, altri fibrati e dosi ipolipemizzanti (> o uguali a 1g/giorno) di niacina (acido nicotinico) aumentano il rischio di miopatia quando somministrati contemporaneamente con inibitori di HMG-CoA reduttasi, probabilmente perché possono causare miopatia anche quando vengono somministrati da soli. L’uso contemporaneo delle dosi 40 mg con fibrati è controindicato (vedere paragrafi 4.3 e 4.4). Anche questi pazienti devono iniziare la terapia con la dose da 5 mg. Ezetimibe: in pazienti ipercolesterolemici, l’uso contemporaneo di 10 mg di rosuvastatina e 10 mg di ezetimibe ha comportato un aumento di 1,2 volte dell’AUC di rosuvastatina (Tabella 1). Tuttavia, in termini di effetti indesiderati, non può essere esclusa una interazione farmacodinamica tra Rosuvastatina HCS ed ezetimibe (vedere paragrafo 4.4). Antiacidi: la contemporanea somministrazione di rosuvastatina e di una sospensione antiacida contenente alluminio e idrossido di magnesio, ha provocato una diminuzione della concentrazione plasmatica di rosuvastatina di circa il 50%. Questo effetto risultava attenuato quando gli antiacidi venivano somministrati due ore dopo Rosuvastatina HCS. La rilevanza clinica di tale interazione non è stata studiata. Eritromicina: la contemporanea somministrazione di rosuvastatina ed eritromicina ha provocato una diminuzione della AUC di rosuvastatina del 20% e del 30% della C_max. Tale interazione può essere causata dall’aumento della motilità intestinale provocata dall’eritromicina. Enzimi del citocromo P450: i risultati degli studi condotti in vitro e in vivo evidenziano che rosuvastatina non è né un inibitore né un induttore degli isoenzimi del citocromo P450. Inoltre, rosuvastatina non è un buon substrato per questi isoenzimi. Pertanto, non sono attese interazioni tra farmaci derivanti dal metabolismo mediato dal citocromo P450. Non si sono osservate interazioni clinicamente rilevanti tra rosuvastatina e fluconazolo (un inibitore di CYP2C9 e CYP3A4) o ketoconazolo (un inibitore di CYP2A6 e CYP3A4). Interazioni che richiedono l’adattamento del dosaggio di rosuvastatina (vedi anche tabella 1): quando è necessario somministrare contemporaneamente rosuvastatina con altri medicinali noti per aumentare l'esposizione a rosuvastatina, le dosi di rosuvastatina devono essere adattate. Iniziare con una dose da 5 mg una volta al giorno di rosuvastatina, se si prevede che l’aumento dell'esposizione (AUC) sia circa di 2 volte o maggiore. La dose massima giornaliera di rosuvastatina deve essere adattata in modo tale che l'attesa esposizione a rosuvastatina non superi quella di una dose giornaliera di 40 mg di rosuvastatina, assunta senza medicinali di interazione, ad esempio, una dose di 20 mg di rosuvastatina con gemfibrozil (aumento di 1,9 volte), e una dose di 10 mg di rosuvastatina con la combinazione atazanavir/ritonavir (aumento di 3,1 volte). Ticagrelor: ticacrelor potrebbe influenzare l'escrezione renale di rosuvastatina, aumentando il rischio di accumulo di rosuvastatina. Sebbene l'esatto meccanismo non sia noto, in alcuni casi, l'uso concomitante di ticagrelor e rosuvastatina ha portato a riduzione della funzione renale, aumento del livello di CPK e rabdomiolisi. Se si osserva che il medicinale aumenta l'AUC di rosuvastatina meno di 2 volte, non è necessario ridurre la dose iniziale ma si deve prestare attenzione se si aumenta la dose di rosuvastatina oltre i 20 mg. Tabella 1. Effetti della contemporanea somministrazione di medicinali sull’esposizione a rosuvastatina (AUC, in ordine decrescente di intensità), sulla base di studi clinici pubblicati

Aumento di 2-volte o più di 2-volte l’AUC di rosuvastatina
Regime posologico del farmaco di interazione	Regime posologico di rosuvastatina	Alterazione dell’AUC* di rosuvastatina
Sofosbuvir/velpatasvir/voxilaprevir (400 mg-100 mg-100 mg) + Voxilaprevir (100 mg) una volta al giorno per 15 giorni	10 mg, dose singola	7,4-volte ↑
Ciclosporina 75 mg BID a 200 mg BID, 6 mesi	10 mg OD, 10 giorni	7,1-volte ↑
Darolutamide 600 mg BID, 5 giorni	5 mg, dose singola	5,2-volte ↑
Regorafenib 160 mg, OD, 14 giorni	5 mg dose singola	3,8-volte ↑
Atazanavir 300 mg/ritonavir 100 mg OD, 8 giorni	10 mg, dose singola	3,1-volte ↑
Velpatasvir 100 mg OD	10 mg, dose singola	2,7-volte ↑
Ombitasvir 25 mg/paritaprevir 150 mg/ Ritonavir 100 mg OD/ dasabuvir 400 mg BID, 14 giorni	5 mg, dose singola	2,6-volte ↑
Grazoprevir 200 mg/elbasvir 50 mg OD, 11 giorni	10 mg, dose singola	2,3-volte ↑
Glecaprevir 400 mg/pibrentasvir 120 mg OD, 7 giorni	5 mg OD, 7 giorni	2,2-volte ↑
Lopinavir 400 mg/ritonavir 100 mg BID, 17 giorni	20 mg OD, 7 giorni	2,1-volte ↑
Clopidogrel 300 mg dose di carico, seguita da 75 mg a 24 ore	20 mg, dose singola	2-volte ↑
Aumento meno di 2-volte nell’AUC di rosuvastatina
Regime posologico del farmaco di interazione	Regime posologico di rosuvastatina	Alterazione dell’AUC* di rosuvastatina
Gemfibrozil 600 mg BID, 7 giorni	80 mg, dose singola	1,9-volte↑
Eltrombopag 75 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1,6-volte ↑
Darunavir 600 mg/ritonavir 100 mg BID, 7 giorni	10 mg OD, 7 giorni	1,5-volte ↑
Tipranavir 500 mg/ritonavir 200 mg BID, 11 giorni	10 mg, dose singola	1,4-volte ↑
Dronedarone 400 mg BID	Non disponibile	1,4-volte ↑
Itraconazole 200 mg OD, 5 giorni	10 mg, dose singola	1,4-volte ↑**
Ezetimibe 10 mg OD, 14 giorni	10 mg, OD, 14 giorni	1,2-volte ↑**
Riduzione nell’AUC di rosuvastatina
Regime posologico del farmaco di interazione	Regime posologico di rosuvastatina	Alterazione dell’AUC* di rosuvastatina
Eritromicina 500 mg QID, 7 giorni	80 mg, dose singola	20% ↓
Baicalin 50 mg TID, 14 giorni	20 mg, dose singola	47% ↓

* I dati forniti come modifica di x-volte rappresentano un semplice rapporto tra somministrazione combinata e somministrazione di rosuvastatina da sola. I dati forniti come variazione percentuale rappresentano la differenza percentuale relativa alla somministrazione di rosuvastatina da sola. L'aumento è indicato con "↑", la diminuzione con "↓". ^** Sono stati condotti diversi studi di interazione con diversi dosaggi di rosuvastatina, la tabella mostra il rapporto più significativo. AUC= area sotto la curva; OD = una volta al giorno; BID = due volte al giorno; TID = tre volte al giorno; QID = quattro volte al giorno I seguenti medicinali/combinazioni non hanno avuto un effetto clinicamente significativo sul rapporto AUC di rosuvastatina alla somministrazione concomitante: Aleglitazar 0,3 mg per 7 giorni; fenofibrato 67 mg per 7 giorni con dosaggio TID; Fluconazolo 200 mg per 11 giorni con dosaggio OD; Fosamprenavir 700 mg/ritonavir 100 mg per 8 giorni con dosaggio BID; Ketoconazolo 200 mg per 7 giorni con dosaggio BID; Rifampicina 450 mg per 7 giorni con dosaggio OD; Silimarina 140 mg per 5 giorni con dosaggio TID. Effetto di rosuvastatina sulla contemporanea somministrazione di altri medicinali Antagonisti della vitamina K: come per gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in pazienti sottoposti a contemporanea terapia con antagonisti della vitamina K (per es., warfarin o un altro anticoagulante cumarinico), l’inizio del trattamento o un aumento del dosaggio di Rosuvastatina HCS, può provocare un aumento dei valori di INR (International Normalized Ratio/Tempo di protrombina). L’interruzione del trattamento o una riduzione del dosaggio di Rosuvastatina HCS può comportare una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è opportuno effettuare un monitoraggio appropriato dell’INR. Contraccettivi orali/terapia ormonale sostitutiva (TOS): l’uso contemporaneo di rosuvastatina e di contraccettivi orali ha provocato un aumento delle concentrazioni plasmatiche (AUC) di etinilestradiolo e di norgestrel, rispettivamente del 26% e del 34%. Tale aumento dei livelli plasmatici deve essere tenuto in considerazione nella scelta delle dosi di contraccettivo orale. Non sono disponibili dati di farmacocinetica su pazienti che assumono contemporaneamente rosuvastatina e farmaci per la terapia ormonale sostitutiva e, pertanto, un simile effetto non può essere escluso. Tuttavia, negli studi clinici tale combinazione è stata ampiamente utilizzata nelle donne ed è risultata ben tollerata. Altri medicinali Digossina: sulla base dei dati ottenuti da studi specifici di interazione, non sono attese interazioni clinicamente rilevanti con digossina. Acido fusidico: il rischio di miopatia inclusa rabdomiolisi può essere aumentato dalla contemporanea somministrazione di acido fusidico per via sistemica e statine. Il meccanismo di tale interazione (farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) non è ancora noto. Si sono verificati casi di rabdomiolisi (incluse alcune morti) in pazienti che hanno assunto questa combinazione. Se il trattamento con acido fusidico risulta necessario, il trattamento con rosuvastatina deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Popolazione pediatrica: gli studi di interazione sono stati eseguiti solo negli adulti. Non è nota l’entità delle interazioni nella popolazione pediatrica.

Sommario del profilo di sicurezza Le reazioni avverse osservate con rosuvastatina sono generalmente lievi e transitorie. In studi clinici controllati, meno del 4% dei pazienti trattati con rosuvastatina ha interrotto lo studio a causa di reazioni avverse. Tabella delle reazioni avverse Sulla base di dati derivanti da studi clinici e di una vasta esperienza successiva alla immissione in commercio, è stata redatta la seguente tabella che presenta il profilo delle reazioni avverse per rosuvastatina. Le reazioni avverse elencate di seguito sono classificate in base alla frequenza e alla classificazione per organi e sistemi (SOC). La frequenza degli effetti indesiderati è classificata in base alla seguente convenzione: Comune (≥ 1/100, < 1/10); Non comune (≥ 1/1.000, < 1/100); Raro (≥ 1/10.000, < 1/1.000); Molto raro (< 1/10.000); Non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Tabella 2. Reazioni avverse, sulla base dei dati derivati da studi clinici e dell’esperienza successiva alla immissione in commercio

Classificazione per sistemi e organi	Comune	Non comune	Raro	Molto raro	Non nota
Patologie del sistema emolinfopoietic o			Trombocitopenia
Disturbi del sistema immunitario			Reazioni di ipersensibilità incluso angioedema
Patologie endocrine	Diabete mellito¹
Disturbi psichiatrici					Depressione
Patologie del sistema nervoso	Cefalea capogiri			Polineuropatia	Neuropatia periferica
				Perdita di memoria	Disturbi del sonno (inclusi insonnia e incubi) Miastenia gravis
Patologie dell’occhio					Miastenia oculare
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche					Tosse Dispnea
Patologie gastrointestinali	Stipsi Nausea Dolore addominale		Pancreatite		Diarrea
Patologie epatobiliari			Aumento dei livelli delle transaminasi epatiche	Ittero Epatite
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Prurito Eruzione cutanea Orticaria			Sindrome di Stevens-Johnson Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS)
Patologie del sistema muscoloscheletr ico e del tessuto connettivo	Mialgia		Miopatia (inclusa miosite) Rabdomiolisi Sindrome Lupus simile Lacerazione dei muscoli	Artralgia	Miopatia necrotizzante immuno-mediata Patologia dei tendini, talvolta associata a rottura
Patologie renali e urinarie				Ematuria
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella				Ginecomastia
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazion e	Astenia				Edema

¹ la frequenza dipende dalla presenza o assenza di fattori di rischio (glicemia a digiuno ≥ 5,6 mmol/l, BMI>30 kg/m², livelli elevati di trigliceridi, storia di ipertensione). Come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, l’incidenza di reazioni avverse da farmaco tende ad essere dose-dipendente. Descrizione di reazioni avverse selezionate Effetto a carico dei reni: in pazienti trattati con rosuvastatina è stata riscontrata proteinuria, per lo più di origine tubulare, rilevata con un test a strisce reattive. Il passaggio da assenza di proteine o tracce a ++ ed oltre, è stato osservato in meno dell’1% dei pazienti, talora durante il trattamento con 10 e 20 mg ed in circa il 3% dei pazienti trattati con 40 mg. Un minore aumento nel passaggio da assenza o tracce a + è stato osservato con la dose di 20 mg. Nella maggior parte dei casi, la proteinuria diminuisce o scompare spontaneamente con il proseguire della terapia. Dall’analisi dei dati provenienti da studi clinici e dall’esperienza successiva alla immissione in commercio non è stata identificata una associazione di causalità tra proteinuria e danno renale acuto o progressivo. In pazienti trattati con rosuvastatina è stata osservata ematuria e i dati derivanti dagli studi clinici dimostrano che il numero di eventi è basso. Effetti a carico della muscolatura scheletrica: nei pazienti trattati con rosuvastatina a tutte le dosi, ed in particolare alle dosi > 20 mg, sono stati osservati effetti a carico della muscolatura scheletrica, per es., mialgia, miopatia (inclusa miosite) e, raramente, rabdomiolisi con e senza insufficienza renale acuta. Un aumento dose-correlato dei livelli di CK e stato osservato in pazienti che assumevano rosuvastatina; nella maggior parte dei casi, si trattava di aumenti lievi, asintomatici e transitori. In caso di alti livelli di CK (> 5xULN), il trattamento deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.4). Effetti a carico del fegato: come con gli altri inibitori di HMG-CoA reduttasi, in un numero ridotto di pazienti in terapia con rosuvastatina è stato osservato un aumento dose-correlato delle transaminasi; nella maggior parte dei casi si è trattato di un aumento lieve, asintomatico e transitorio. Le seguenti reazioni avverse sono state osservate con alcune statine: - disfunzione sessuale - Casi eccezionali di malattia interstiziale polmonare, specialmente durante la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.4). La frequenza di casi di rabdomiolisi, di eventi renali gravi e di eventi epatici gravi (che consistono prevalentemente nell’aumento delle transaminasi epatiche) è più elevata con la dose da 40 mg. Popolazione pediatrica In uno studio clinico condotto su bambini e adolescenti trattati con rosuvastatina per 52 settimane, sono stati osservati più frequentemente incrementi di creatinchinasi (CK) > 10 xULN e sintomi muscolari in seguito ad esercizio fisico o aumento dell'attività fisica, con maggiore frequenza rispetto agli adulti (vedere paragrafo 4.4). Per il resto, il profilo di sicurezza della rosuvastatina è risultato simile nei bambini e negli adolescenti rispetto agli adulti. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioniavverse.

Non c’è un trattamento specifico in caso di sovradosaggio. Nel caso di sovradosaggio, il paziente deve essere sottoposto a trattamento sintomatico e necessarie misure di supporto. La funzionalità epatica e i livelli di CK devono essere monitorati. L’emodialisi non è ritenuta utile.

Rosuvastatina HCS è controindicata in gravidanza e allattamento. Gravidanza Le donne in età fertile devono adottare idonee misure contraccettive. Dal momento che il colesterolo e gli altri derivati della biosintesi del colesterolo sono essenziali per lo sviluppo del feto, il rischio potenziale derivante dall’inibizione dell’HMG-CoA reduttasi supera i vantaggi del trattamento durante la gravidanza. Gli studi sull’animale hanno fornito prove di una limitata tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Se una paziente in terapia con questo medicinale si accorge di essere in stato di gravidanza, il trattamento deve essere immediatamente interrotto. Allattamento La rosuvastatina è escreta nel latte di ratti. Non ci sono dati disponibili sull’escrezione del farmaco nel latte umano (vedere paragrafo 4.3).