IMANIVEC COMPRESSE RIVESTITE CON FILM
FARMACO GENERICO
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Imanivec è indicato per il trattamento di - Pazienti adulti e pediatrici con nuova diagnosi di cromosoma Philadelphia (BCR-ABL) positivo (Ph +) con leucemia mieloide cronica (LMC), per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima linea; - Pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph + in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o crisi blastica; - Pazienti adulti e pediatrici con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi integrato con chemioterapia; - Pazienti adulti con LLA Ph + recidivante o refrattaria come monoterapia; - Pazienti adulti con malattie mielodisplastiche / mieloproliferative (MDS / MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR); - Pazienti adulti con sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e /o leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento FIP1L1-PDGFRα. L'effetto di Imanivec sull'esito del trapianto di midollo osseo non è stato determinato. Imanivec è indicato per: - il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni non operabili e/o metastatici, positivi al Kit (CD 117); - il trattamento adiuvante di pazienti adulti con un significativo rischio di recidiva dopo resezione di GIST positivi al Kit (CD 117). I pazienti con un rischio di recidiva basso o molto basso non dovrebbero ricevere il trattamento adiuvante; - il trattamento di pazienti adulti con protuberans dermatofibrosarcoma non resecabile protuberante (DFSP) e pazienti adulti con DFSP recidivante e/o metastatico che non sono eleggibili per la chirurgia. Nei pazienti adulti e pediatrici, l'efficacia di imatinib è basata sui valori globali di risposta ematologica e su tassi di risposta citogenetica e di sopravvivenza libera da progressione nella LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph +, MDS / MPD, su valori di risposta ematologica nelle HES / LEC e su valori di risposta obiettiva nei pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni non operabili e/o metastatici e DFSP e di sopravvivenza libera da recidiva in GIST adiuvante. L'esperienza con imatinib in pazienti con MDS / MPD associata con gene PDGFR riorganizzazioni è molto limitata (vedere paragrafo 5.1). Ad eccezione della LMC di nuova diagnosi in fase cronica, non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste malattie.
Posologia
Posologia La terapia deve essere iniziata da un medico esperto nel trattamento di pazienti con tumori ematologici e sarcomi maligni, come appropriato. Per dosi di 400 mg e oltre (vedi raccomandazione sulla dose in basso) è disponibile una compressa da mg 400 (non divisibile). Per dosi diverse da 400 mg e 800 mg (vedi raccomandazione sulla dose in basso) 100 mg compresse divisibili è disponibile.La dose prescritta deve essere somministrata per via orale con un pasto ed un grande bicchiere d'acqua per ridurre il rischio di irritazioni gastrointestinali. Dosi di 400 mg o 600 mg devono essere somministrate una volta al giorno, mentre una dose giornaliera di 800 mg deve essere somministrata come 400 mg due volte al giorno, al mattino e alla sera. Per i pazienti che non sono in grado di deglutire le compresse rivestite con film, le compresse possono essere disperse in un bicchiere d'acqua naturale o succo di mela. Il numero di compresse deve essere posto in un volume appropriato di bevanda (circa 50 ml per una compressa da 100 mg e 200 ml per una compressa da 400 mg) e agitata con un cucchiaio. La sospensione deve essere somministrata subito dopo la completa disgregazione della compressa(e). Posologia per la LMC in pazienti adulti La dose raccomandata di Imanivec è di 400 mg/die per i pazienti adulti con LMC in fase cronica. La LMC in fase cronica viene definita quando sono soddisfatti tutti i seguenti criteri: blasti nel sangue e nel midollo osseo <15%, basofili nel sangue periferico < 20%, piastrine > 100 x 109/l. La dose raccomandata di Imanivec è 600 mg/die per i pazienti adulti in fase accelerata. La fase accelerata è definita dalla presenza di uno qualsiasi dei seguenti: blasti ≥ 15% ma <30% nel sangue o nel midollo osseo, blasti più pro-mielociti ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo (fornendo <30% di blasti), basofili del sangue periferico ≥ 20%, piastrine <100 x 109/l non correlate alla terapia. La dose raccomandata di Imanivec è di 600 mg/die per i pazienti adulti in crisi blastica. La crisi blastica è definita dalla presenza di blasti ≥ 30% nel sangue o nel midollo osseo o da malattia extramidollare diversa dall’epatosplenomegalia. Durata del trattamento: negli studi clinici il trattamento con imatinib è continuato fino alla progressione della malattia. L'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento di una risposta citogenetica completa non è stata studiata. Aumentare le dosi da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti in fase cronica della malattia, o da 600 mg ad un massimo di 800 mg (dato come 400 mg due volte al giorno) in pazienti in fase accelerata o con crisi blastica può essere considerato in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco ed in caso di grave neutropenia non leucemia-correlata o trombocitopenia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento; mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o la perdita di una risposta ematologica precedentemente raggiunta e/o una risposta citogenetica. I pazienti devono essere monitorati attentamente in seguito all'aumento della dose in considerazione del potenziale per un aumento di incidenza di reazioni avverse a dosi più alte. Posologia per la LMC in pazienti pediatrici La dose per bambini e gli adolescenti deve essere calcolata sulla base della superficie corporea (mg/m²). A bambini e adolescenti con LMC in fase cronica e in fase accelerata si raccomanda la dose giornaliera di 340 mg/m² (non superare la dose totale di 800 mg). La dose totale giornaliera può essere assunta in un’unica somministrazione o suddivisa in due somministrazioni, una al mattino e una alla sera. Le raccomandazioni per la dose si basano al momento su un numero limitato di pazienti pediatrici (vedere paragrafi 5.1 e 5.2). Non ci sono dati nel trattamento dei bambini di età inferiore ai 2 anni. È possibile aumentare la dose giornaliera da 340 mg/m² a 570 mg/m² (non superare la dose totale di 800 mg) nei bambini e negli adolescenti in assenza di gravi reazioni avverse al farmaco e grave neutropenia o trombocitopenia non associata alla leucemia nelle seguenti circostanze: progressione della malattia (in qualsiasi momento); mancato ottenimento di una risposta ematologica soddisfacente dopo almeno 3 mesi di trattamento, mancato ottenimento di una risposta citogenetica dopo 12 mesi di trattamento; o perdita di una risposta ematologica e/o citogenetica precedentemente ottenuta. I pazienti devono essere strettamente monitorati dopo l’aumento di dose, data la potenziale maggior incidenza di reazioni avverse a dosi più alte. Posologia per LLA Ph + in pazienti adulti Per i pazienti adulti con LLA Ph+ la dose raccomandata di imatinib è di 600 mg/die. Ematologi esperti nella gestione di questa malattia devono supervisionare la terapia in tutte le fasi del trattamento. Schema di trattamento: Sulla base dei dati esistenti, imatinib ha mostrato di essere efficace e sicuro quando viene somministrato a 600 mg/die in associazione a chemioterapia nelle fasi d’induzione, consolidamento e mantenimento (vedere paragrafo 5.1) utilizzate nel trattamento di pazienti adulti con LLA Ph+ di nuova diagnosi. La durata della terapia con imatinib può variare in funzione dello schema di trattamento scelto, ma generalmente risultati migliori si sono raggiunti con esposizioni più prolungate a imatinib. Per i pazienti adulti con LLA Ph+ recidivante o refrattaria, imatinib in monoterapia a 600 mg/die risulta sicuro, efficace e può essere somministrato fino a progressione della malattia.Posologia per LLA Ph + in pazienti pediatrici La dose per i pazienti pediatrici deve essere calcolata sulla base della superficie corporea (mg/m²). La dose di 340 mg/m² al giorno è raccomandata nei bambini con LLA Ph + (non superare la dose totale di 600 mg). Posologia per MDS / MPD Per i pazienti adulti con MDS/MPD la dose raccomandata di Imanivec è di 400 mg/die. Durata del trattamento: Nell’unico studio clinico condotto finora, il trattamento con imatinib è stato continuato fino a progressione della malattia (vedere paragrafo 5.1). Al momento dell’analisi, la durata mediana del trattamento era di 47 mesi (24 giorni - 60 mesi). Posologia per HES / LEC Per i pazienti adulti con HES/LEC la dose raccomandata di Imanivec è 100 mg/die. Si può considerare un incremento della dose da 100 mg a 400 mg in assenza di reazioni avverse al farmaco, se le valutazioni dimostrano una risposta terapeutica insufficiente. Il trattamento deve essere continuato finché il paziente continua a trarne beneficio. Posologia per i GIST Per i pazienti adulti con GIST maligni non operabili e/o metastatici la dose raccomandata di Imanivec è di 400 mg/die. Esistono dati limitati sull'effetto degli aumenti della dose da 400 mg a 600 mg o 800 mg nei pazienti che progrediscono con il trattamento con la dose più bassa (vedere paragrafo 5.1). Durata del trattamento: negli studi clinici nei pazienti con GIST, il trattamento con imatinib era continuato fino alla progressione della malattia. Al momento dell'analisi, la durata del trattamento era in media di 7 mesi (da 7 giorni a 13 mesi). Non è stato studiato l'effetto dell'interruzione del trattamento dopo il raggiungimento della risposta. Per i pazienti adulti con GIST, dopo la resezione, la dose raccomandata di Imanivec per il trattamento adiuvante è di 400 mg/die. La durata ottimale del trattamento adiuvante non è stata ancora determinata. La durata del trattamento nello studio clinico a supporto di questa indicazione era di 36 mesi (vedere paragrafo 5.1). Posologia per DFSP Per i pazienti adulti con DFSP la dose raccomandata di Imanivec è di 800 mg/die. Adeguamento della dose in caso di reazioni avverse Reazioni avverse non ematologiche Se dovesse presentarsi una reazione avversa non ematologica con l'uso di imatinib, il trattamento dev’essere sospeso fino alla risoluzione dell’evento. In seguito, il trattamento può essere ripreso in modo appropriato, a seconda della gravità iniziale dell’evento. Se si verificano innalzamenti dei livelli di bilirubina superiori a 3 volte il normale limite massimo istituzionale (“Institutional upper limit of normal” IULN) o dei livelli di transaminasi epatiche superiori a 5 volte il limite IULN, imatinib deve essere sospeso fintanto che i livelli di bilirubina siano tornati a valori inferiori a 1,5 volte il limite IULN e i livelli di transaminasi inferiori a 2,5 volte il limite IULN. Il trattamento con imatinib può essere continuato con una dose giornaliera ridotta. Negli adulti la dose deve essere ridotta da 400 a 300 mg o da 600 a 400 mg, o da 800 mg a 600 mg e nei bambini e negli adolescenti da 340 a 260 mg/m²/die. Reazioni avverse ematologiche Si raccomanda una riduzione della dose o l’interruzione del trattamento in caso di grave neutropenia e trombocitopenia, come indicato nella tabella seguente. Aggiustamenti della dose in caso di neutropenia e trombocitopenia:
Popolazioni speciali Popolazione pediatrica: non c’è esperienza nei bambini con LMC di età inferiore a 2 anni e nei bambini con Ph+ALL di età inferiore ad 1 anno (vedere paragrafo 5.1). L’esperienza è molto limitata nei bambini e negli adolescenti con MDS/MPD, DFSP, GIST e HES/LEC. La sicurezza e l’efficacia di imatinib nei bambini e negli adolescenti con MDS/MPD, DFSP, GIST e HES/LEC di età inferiore a 18 anni non sono state stabilite negli studi clinici. I dati pubblicati al momento disponibili sono riassunti nel paragrafo 5.1 ma non può essere fatta alcuna raccomandazione riguardante la posologia. Compromissione epatica: Imatinib è principalmente metabolizzato attraverso il fegato. Ai pazienti con disfunzione epatica di natura lieve, moderata o grave dovrebbe essere somministrata la minima dose raccomandata di 400 mg al giorno. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.4, 4.8 e 5.2). Classificazione della disfunzione epatica:
ULN = limite superiore del valore normale per l’istituzione. AST = aspartato aminotransferasi. Compromissione renale: Ai pazienti con disfunzione renale o sottoposti a dialisi deve essere somministrata come dose iniziale la dose minima raccomandata di 400 mg al giorno. Comunque, si raccomanda cautela in questi pazienti. La dose può essere ridotta se non tollerata. Se tollerata, la dose può essere aumentata per mancanza di efficacia (vedere paragrafi 4.4 e 5.2). Anziani: la farmacocinetica di imatinib negli anziani non è stata specificamente studiata. Nei pazienti adulti non si sono osservate significative differenze farmacocinetiche correlate all'età negli studi clinici che comprendevano più del 20% dei pazienti di 65 anni o di età superiore. Non è necessaria una specifica raccomandazione della dose negli anziani.
| HES/LEC (dose iniziale di 100 mg) | ANC < 1,0 x 109/L e/o piastrine < 50 x 109L | 1. Sospendere imatinib fino a ANC ≥ 1,5 x 109/L e piastrine ≥ 75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| LMC in fase cronica, MDS/MPD e GIST (dose iniziale 400 mg) HES/CEL (dose 400 mg) | ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l | 1. Sospendere imatinib fino a ANC ≥ 1,5 x 109/L e piastrine ≥ 75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e riprendere la somministrazione di imatinib ad una dose ridotta di 300 mg. | ||
| LMC in fase cronica in pediatria (dose 340 mg/m²) | ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l | 1. Sospendere imatinib fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con imatinib alla dose precedente (es. prima della reazione avversa grave). | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere la fase 1 e la somministrazione di imatinib alla dose ridotta di 260 mg/m². | ||
| LMC in fase accelerata e crisi blastica nella LMC e Ph+ ALL (dose iniziale 600 mg) | a 9 ANC < 0,5 x 10 /l e/o piastrine < 10 x 109/l | 1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia del midollo). |
| 2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di imatinib a 400 mg. | ||
| 3. Se la citopenia persiste per 2 settimane, ridurre ulteriormente a 300 mg. | ||
| 4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere imatinib finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 300 mg. | ||
| LMC in fase accelerata e crisi blastica in pediatria (dose iniziale 340 mg/m²) | a 9 ANC < 0,5 x 10 /l e/o piastrine < 10 x 109/l | 1. Controllare se la citopenia è correlata alla leucemia (aspirazione o biopsia midollare). |
| 2. Se la citopenia non è correlata alla leucemia, ridurre la dose di imatinib a 260 mg/m². | ||
| 3. Se la citopenia persiste per 2 settimane ridurre ulteriormente a 200 mg/m². | ||
| 4. Se la citopenia persiste per 4 settimane e continua a non essere correlata alla leucemia, sospendere imatinib finché ANC ≥1 x 109/l e le piastrine ≥20 x 109/l, quindi riprendere il trattamento a 200 mg/m². | ||
| DFSP (dose 800 mg) | ANC < 1,0 x 109/l e/o piastrine < 50 x 109/l | 1. Sospendere imatinib fino a ANC ≥1,5 x 109/l e piastrine ≥75 x 109/l. |
| 2. Riprendere il trattamento con imatinib a 600 mg. | ||
| 3. In caso si ripresenti ANC <1,0 x 109/l e/o piastrine <50 x 109/l, ripetere il punto 1 e riprendere imatinib ad una dose ridotta di 400 mg. | ||
| ANC = conta assoluta dei neutrofili. ache insorga dopo almeno 1 mese di trattamento. | ||
| Disfunzione epatica | Analisi della funzione epatica |
| Lieve | Bilirubina totale: = 1,5 ULN |
| AST: >ULN (può essere normale o | |
| Moderata | Bilirubina totale: >1,5-3,0 ULN |
| AST: qualunque | |
| Grave | Bilirubina totale: >3-10 ULN |
| AST: qualunque |
Principi Attivi
100 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 100 mg di imatinib (come mesilato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 114 mg di lattosio. 400 mg compresse rivestite con film: Ogni compressa rivestita con film contiene 400 mg di imatinib (come mesilato). Eccipiente con effetti noti: Ogni compressa rivestita con film contiene 456 mg di lattosio. Per l'elenco completo degli eccipienti, vedere paragrafo 6.1.
Eccipienti
Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, Amido di mais, idrossipropilcellulosa, Cellulosa microcristallina (E460), crospovidone, Silice colloidale anidra, Magnesio stearato (E470b). Film di rivestimento: Alcol polivinilico, Biossido di titanio (E171), macrogol, Talco, Ossido di ferro, rosso (E172), Ferro ossido giallo (E172).
Indicazioni Terapeutiche
Imanivec è indicato per il trattamento di - Pazienti adulti e pediatrici con nuova diagnosi di cromosoma Philadelphia (BCR-ABL) positivo (Ph +) con leucemia mieloide cronica (LMC), per i quali il trapianto di midollo osseo non è considerato come trattamento di prima linea; - Pazienti adulti e pediatrici con LMC Ph + in fase cronica dopo il fallimento della terapia con interferone-alfa, o in fase accelerata o crisi blastica; - Pazienti adulti e pediatrici con leucemia linfoblastica acuta con cromosoma Philadelphia positivo (LLA Ph+) di nuova diagnosi integrato con chemioterapia; - Pazienti adulti con LLA Ph + recidivante o refrattaria come monoterapia; - Pazienti adulti con malattie mielodisplastiche / mieloproliferative (MDS / MPD) associate a riarrangiamenti del gene del recettore per il fattore di crescita di origine piastrinica (PDGFR); - Pazienti adulti con sindrome ipereosinofila avanzata (HES) e /o leucemia eosinofila cronica (LEC) con riarrangiamento FIP1L1-PDGFRα. L'effetto di Imanivec sull'esito del trapianto di midollo osseo non è stato determinato. Imanivec è indicato per: - il trattamento di pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni non operabili e/o metastatici, positivi al Kit (CD 117); - il trattamento adiuvante di pazienti adulti con un significativo rischio di recidiva dopo resezione di GIST positivi al Kit (CD 117). I pazienti con un rischio di recidiva basso o molto basso non dovrebbero ricevere il trattamento adiuvante; - il trattamento di pazienti adulti con protuberans dermatofibrosarcoma non resecabile protuberante (DFSP) e pazienti adulti con DFSP recidivante e/o metastatico che non sono eleggibili per la chirurgia. Nei pazienti adulti e pediatrici, l'efficacia di imatinib è basata sui valori globali di risposta ematologica e su tassi di risposta citogenetica e di sopravvivenza libera da progressione nella LMC, su valori di risposta ematologica e citogenetica nella LLA Ph +, MDS / MPD, su valori di risposta ematologica nelle HES / LEC e su valori di risposta obiettiva nei pazienti adulti con tumori stromali del tratto gastro-intestinale (GIST) maligni non operabili e/o metastatici e DFSP e di sopravvivenza libera da recidiva in GIST adiuvante. L'esperienza con imatinib in pazienti con MDS / MPD associata con gene PDGFR riorganizzazioni è molto limitata (vedere paragrafo 5.1). Ad eccezione della LMC di nuova diagnosi in fase cronica, non ci sono sperimentazioni cliniche controllate che dimostrano un beneficio clinico o un aumento della sopravvivenza per queste malattie.
Controindicazioni
Ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.
Conservazione
Questo medicinale non richiede particolari condizioni di conservazione.
Avvertenze
Quando imatinib è somministrato insieme ad altri medicinali, sono possibili interazioni farmacologiche con prodotti medicinali. Si deve prestare cautela quando si somministra imatinib con inibitori delle proteasi, antifungini azolici, alcuni macrolidi (vedere paragrafo 4.5), substrati del CYP3A4 con una ristretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel, chinidina) o warfarina e altri derivati cumarinici (vedere paragrafo 4.5). L’uso concomitante di imatinib e di medicinali che inducono il CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) può ridurre significativamente l’esposizione a imatinib, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Pertanto, l’uso concomitante di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato (vedere paragrafo 4.5). Ipotiroidismo Sono stati segnalati casi clinici di ipotiroidismo in pazienti tiroidectomizzati in trattamento sostitutivo con levotiroxina durante la terapia con imatinib (vedere paragrafo 4.5). In tali pazienti si devono monitorare attentamente i livelli dell’ormone tireostimolante (TSH). Epatotossicità Il metabolismo di imatinib è principalmente epatico, e solo il 13% dell'escrezione avviene attraverso i reni. Nei pazienti con disfunzione epatica (lieve, moderata o grave), l'esame del sangue periferico e gli enzimi epatici devono essere attentamente monitorati (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.2). È stato rilevato che i pazienti con GIST possono avere metastasi epatiche che potrebbero causare compromissione epatica. Con imatinib sono stati osservati casi di danno epatico, comprendenti insufficienza epatica e necrosi epatica. Quando imatinib è associato a regimi di chemioterapia ad alte dosi, è stato riscontrato un aumento delle reazioni epatiche gravi. La funzione epatica deve essere attentamente monitorata in situazioni in cui imatinib è unito a regimi di chemioterapia, noti anche per essere associati a disfunzione epatica (vedere paragrafi 4.5 e 4.8). Ritenzione di fluidi Sono stati segnalati casi di grave ritenzione di liquidi fluidi (effusione pleurica, edema, edema polmonare, ascite, edema superficiale) approssimativamente nel 2,5% dei pazienti con LMC di nuova diagnosi trattati con imatinib. Pertanto, è altamente raccomandato di pesare regolarmente i pazienti. Un imprevisto rapido aumento di peso deve essere accuratamente esaminato e se necessario devono essere adottate appropriate cure di supporto e misure terapeutiche. Negli studi clinici, vi è un aumento dell'incidenza di questi eventi negli anziani e in quelli con storia pregressa di malattie cardiache. Pertanto, si deve prestare attenzione nei pazienti con disfunzione cardiaca. Pazienti con malattia cardiaca I pazienti con malattia cardiaca, con fattori di rischio per l’insufficienza cardiaca o storia di insufficienza renale devono essere monitorati attentamente e tutti i pazienti con segni o sintomi correlati all’insufficienza cardiaca o all’insufficienza renale devono essere valutati e trattati. In pazienti con sindrome ipereosinofila (HES) con infiltrazione occulta delle cellule HES all’interno del miocardio, casi isolati di shock cardiogeno/disfunzione del ventricolo sinistro sono stati associati con degranulazione delle cellule HES subito dopo l’inizio della terapia con imatinib. La condizione è stata segnalata come reversibile con la somministrazione di steroidi per via sistemica, di misure di supporto emodinamico e con la sospensione temporanea di imatinib. Poiché sono stati segnalati non comunemente eventi avversi cardiaci con imatinib, si deve valutare con attenzione il rapporto beneficio/rischio della terapia con imatinib nella popolazione di pazienti con HES/LEC prima di iniziare il trattamento. Le malattie mielodisplastiche/mieloproliferative con riarrangiamenti del gene PDGFR potrebbero essere associate a livelli elevati di eosinofili. Pertanto, nei pazienti con HES/LEC e nei pazienti con MDS/MPD associate a livelli elevati di eosinofili, prima della somministrazione di imatinib, si deve considerare la valutazione di un cardiologo, l’esecuzione di un ecocardiogramma e la determinazione della troponina sierica. Se uno dei due è fuori dalla norma, si devono considerare, all’inizio della terapia, il controllo periodico di un cardiologo e l’uso profilattico di steroidi per via sistemica (1-2 mg/kg) da una a due settimane in concomitanza con l’inizio della terapia. Emorragia gastrointestinale Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, sono state segnalate emorragie sia gastrointestinali sia intra-tumorali (vedere paragrafo 4.8). Sulla base dei dati disponibili, non sono stati identificati fattori predisponenti (esempio dimensione del tumore, localizzazione del tumore, alterazioni della coagulazione) che pongono i pazienti GIST ad un rischio maggiore verso entrambi i tipi di emorragie. Poiché l'aumentata vascolarizzazione e la propensione al sanguinamento sono parte della natura e del decorso clinico di GIST, per tutti i pazienti si devono adottare le comuni pratiche mediche e procedure per il monitoraggio ed il trattamento delle emorragie. Inoltre, ectasia gastrica vascolare antrale (GAVE), una rara causa di emorragia gastrointestinale, è stata segnalata nell'esperienza post-marketing nei pazienti con LMC, LLA e di altre malattie (vedere paragrafo 4.8). Quando necessario, può essere considerata l'interruzione del trattamento con imatinib. Sindrome da lisi tumorale A causa del possibile verificarsi della sindrome da lisi tumorale (TLS), prima di iniziare imatinib si raccomanda la correzione di una disidratazione clinicamente significativa e il trattamento di alti livelli di acido urico (vedere paragrafo 4.8). Riattivazione dell’epatite B Si sono verificati dei casi di riattivazione dell’epatite B in pazienti portatori cronici di questo virus, dopo la somministrazione di inibitori della tirosin-chinasi BCR-ABL. Alcuni casi hanno determinato insufficienza epatica acuta o epatite fulminante, che hanno portato a trapianto di fegato o a esito fatale. I pazienti devono essere sottoposti a test per la ricerca di infezioni da HBV prima di iniziare il trattamento con Imanivec. Devono essere consultati medici esperti in patologie epatiche e nel trattamento dell’epatite B, prima di iniziare il trattamento in pazienti positivi ai test sierologici per HBV (inclusi quelli con la malattia in fase attiva) e, durante il trattamento, in quei pazienti che risultino positivi per infezioni da HBV. Devono essere monitorati con particolare attenzione i pazienti portatori di HBV che necessitano di trattamento con Imanivec per segni e sintomi di infezione attiva da HBV per l’intera durata della terapia e per diversi mesi dopo la fine della terapia (vedere paragrafo 4.8). Fototossicità L'esposizione alla luce solare diretta deve essere evitata o minimizzata a causa del rischio di fototossicità associato al trattamento con imatinib. I pazienti devono essere istruiti a utilizzare misure come indumenti protettivi e crema solare con fattore di protezione solare elevato (SPF). Microangiopatia trombotica Gli inibitori della tirosina-chinasi Bcr-Abl (TKI) sono stati associati alla microangiopatia trombotica (TMA), incluse segnalazioni di casi individuali per Imanivec (vedere paragrafo 4.8). Se in un paziente che riceve Imanivec si verificano evidenze di laboratorio o cliniche associate alla TMA, il trattamento deve essere interrotto e deve essere completata una valutazione approfondita della TMA, inclusa l’attività di ADAMTS13 e la determinazione dell’anticorpo anti-ADAMTS13. Se gli anticorpi antiADAMTS13 sono elevati in presenza di una bassa attività di ADAMTS13, il trattamento con Imanivec non deve essere ripreso. Analisi di laboratorio Durante la terapia con Imatinib effettuare regolarmente un conteggio ematico completo. Il trattamento con imatinib di pazienti affetti da LMC è stato associato a neutropenia o trombocitopenia. Tuttavia, il verificarsi di queste citopenie è probabilmente correlato allo stadio della malattia trattata ed è risultato più frequente nei pazienti con LMC in fase accelerata o crisi blastica rispetto ai pazienti con LMC in fase cronica. Il trattamento con imatinib può essere interrotto o la dose può essere ridotta come raccomandato nel paragrafo 4.2. Nei pazienti trattati con imatinib la funzione epatica (transaminasi, bilirubina, fosfatasi alcalina) deve essere monitorata regolarmente. Nei pazienti con funzionalità renale compromessa, l’esposizione plasmatica di imatinib sembra essere maggiore rispetto a quella osservata in pazienti con normale funzionalità renale, probabilmente a causa di elevati livelli plasmatici di alfa glicoproteina acida (AGP), proteina a cui si lega imatinib, in questi pazienti. Ai pazienti con compromissione renale deve essere somministrata la minima dose iniziale. I pazienti con grave compromissione renale devono essere trattati con cautela. La dose può essere ridotta se non tollerata (vedere paragrafi 4.2 e 5.2). Il trattamento a lungo termine con imatinib può essere associato ad un calo della funzione renale clinicamente significativo. La funzione renale deve, pertanto, essere valutata prima dell'inizio della terapia con imatinib e strettamente monitorata durante la terapia, con particolare attenzione a quei pazienti che presentano fattori di rischio per la disfunzione renale. Se si osserva disfunzione renale, un’appropriata gestione e trattamento devono essere prescritti in conformità con le linee guida di terapia standard. Popolazione pediatrica Casi di ritardo della crescita sono stati segnalati in bambini e preadolescenti in trattamento con imatinib. In uno studio osservazionale nella popolazione pediatrica con LMC, è stata segnalata una diminuzione statisticamente significativa (ma di incerta rilevanza clinica) nei punteggi di deviazione standard di altezza mediana dopo 12 e 24 mesi di trattamento in due piccoli sottogruppi indipendentemente dallo stato puberale o dal sesso. Si raccomanda un attento monitoraggio della crescita nei bambini e adolescenti in trattamento con imatinib (vedere paragrafo 4.8). Imanivec contiene lattosio. I pazienti con rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, deficit totale di lattasi o malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.
Interazioni
Principi attivi che potrebbero aumentare le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che inibiscono l’attività dell’isoenzima CYP3A4 del citocromo P450 (es. inibitori delle proteasi quali indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, telaprevir, nelfinavir, boceprevir; antifungini azolici incluso ketoconazolo, itraconazolo, posaconazolo, voriconazolo; alcuni macrolidi come eritromicina, claritromicina e telitromicina) potrebbero ridurre il metabolismo ed aumentare le concentrazioni di imatinib. È stato riscontrato un significativo aumento dell’esposizione a imatinib (i valori medi di Cmax e di AUC di imatinib sono aumentati rispettivamente del 26% e del 40%) nei soggetti sani in caso di somministrazione contemporanea di una singola dose di chetoconazolo (un inibitore del CYP3A4). È necessaria cautela nella somministrazione di imatinib con la famiglia di inibitori CYP3A4. Principi attivi che potrebbero ridurre le concentrazioni plasmatiche di imatinib: Le sostanze che stimolano l’attività del CYP3A4 (es. desametasone, fenitoina, carbamazepina, rifampicina, fenobarbitale, fosfenitoina, primidone o Hypericum perforatum, anche noto come erba di San Giovanni) possono ridurre significativamente l’esposizione a Imanivec, aumentando potenzialmente il rischio di fallimento terapeutico. Il pretrattamento con dosi multiple di rifampicina 600 mg seguite da una dose singola di 400 mg di Imanivec, ha determinato una diminuzione di Cmax, e di AUC (0-∞) di almeno il 54% e il 74% rispetto ai relativi valori senza trattamento con rifampicina. Risultati simili sono stati osservati in pazienti con gliomi maligni trattati con Imanivec mentre assumevano prodotti medicinali antiepilettici induttori enzimatici (EIAED) quali carbamazepina, oxcarbazepina e fenitoina. L’AUC plasmatica di imatinib è stata ridotta del 73% rispetto ai pazienti non trattati con EIAED. L’uso concomitante di rifampicina o di forti induttori del CYP3A4 e di imatinib deve essere evitato. Principi attivi la cui concentrazione plasmatica può essere alterata da imatinib Imatinib aumenta i valori medi Cmax e AUC della simvastatina (substrato del CYP3A4) rispettivamente di 2 e 3,5 volte, indicando un'inibizione del CYP3A4 da parte di imatinib. Si raccomanda quindi cautela nella somministrazione di imatinib con substrati del CYP3A4 con una stretta finestra terapeutica (es. ciclosporina, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamina, diergotamina, fentanil, alfentanil, terfenadina, bortezomib, docetaxel e chinidina). Imatinib potrebbe aumentare le concentrazioni plasmatiche di altri prodotti medicinali metabolizzati dal CYP3A4 (es. triazolo-benzodiazepina, diidropiridina, bloccanti dei canali del calcio, alcuni inibitori della HMG CoA reduttasi, es. statine etc.). A causa del noto aumento dei rischi di sanguinamento in concomitanza con l’uso di imatinib (es. emorragia), i pazienti che richiedono anticoagulanti dovrebbero ricevere eparina standard o di basso peso molecolare, invece di derivati cumarinici come warfarin. In vitro imatinib inibisce l’attività dell’isoenzima CYP2D6 del citocromo P450 a concentrazioni simili a quelle che influiscono sull’attività del CYP3A4. Imatinib 400 mg due volte al giorno ha avuto un effetto inibitorio sul metabolismo del metoprololo mediato da CYP2D6, con un aumento della Cmax e dell’AUC di circa il 23% (90%IC [1,16-1,30]). Aggiustamenti della dose non sembrano essere necessari quando imatinib è somministrato in concomitanza con substrati del CYP2D6, tuttavia si consiglia cautela per i substrati del CYP2D6 con una stretta finestra terapeutica come il metoprololo. In pazienti trattati con metoprololo deve essere preso in considerazione il monitoraggio clinico. In vitro, imatinib inibisce la O-glucuronidazione del paracetamolo con un valore Ki di 58,5 micromoli/l. Questa inibizione non è stata osservata in vivo dopo la somministrazione di 400 mg di imatinib e di 1000 mg di paracetamolo. Dosi più elevate di imatinib e paracetamolo non sono state studiate. Deve essere pertanto prestata attenzione quando si usano in modo concomitante dosi elevate di imatinib e paracetamolo. Nei pazienti tiroidectomizzati in trattamento con levotiroxina, può essere diminuita l’esposizione plasmatica alla levotiroxina in caso di somministrazione concomitante di imatinib (vedere paragrafo 4.4). Si raccomanda pertanto cautela. Il meccanismo dell’interazione osservata è, comunque, al momento non noto. Nei pazienti con LLA Ph+ ci sono esperienze cliniche di imatinib somministrato in concomitanza alla chemioterapia (vedere paragrafo 5.1), ma non sono state completamente caratterizzate le interazioni farmacologiche tra imatinib e regimi chemioterapici. Gli eventi avversi di imatinib, come epatotossicità, mielosoppressione o altri, potrebbero aumentare ed è stato segnalato che l’uso concomitante con L-asparaginasi può essere associato ad un’aumentata epatotossicità (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, l’uso di imatinib in combinazione richiede una speciale precauzione.
Effetti Indesiderati
Riassunto del profilo di sicurezza I pazienti con tumori in stadi avanzati potrebbero presentare numerose condizioni cliniche poco chiare che rendono difficile valutare la causa delle reazioni avverse data la varietà di sintomi correlati alla malattia di base, alla sua progressione e alla somministrazione contemporanea di numerosi medicinali. Negli studi clinici sulla LMC la sospensione del medicinale per reazioni avverse associate al medicinale stesso è stata osservata nel 2,4% dei pazienti di nuova diagnosi, nel 4% dei pazienti in fase cronica avanzata dopo fallimento della terapia con interferone, nel 4% dei pazienti in fase accelerata dopo fallimento della terapia con interferone e nel 5% dei pazienti con crisi blastica dopo fallimento della terapia con interferone. Negli studi sui GIST la somministrazione del medicinale è stata interrotta nel 4% dei pazienti a causa di reazioni avverse correlate al farmaco. Le reazioni avverse erano simili in tutte le indicazioni, con due eccezioni. Vi è stata maggiore mielosoppressione osservata nei pazienti con LMC rispetto ai pazienti con GIST, che probabilmente è dovuta alla malattia di base. Nello studio nei pazienti con GIST non operabile e/o metastatico, in 7 pazienti (5%) si sono verificati sanguinamenti GI di grado 3/4 CTC (3 pazienti), sanguinamenti intratumorali (3 pazienti) o entrambi (1 paziente). La localizzazione dei tumori GI potrebbe essere stata la causa dei sanguinamenti GI (vedere paragrafo 4.4). Il sanguinamento GI ed il sanguinamento tumorale potrebbero essere seri e alcune volte fatali. Le reazioni avverse associate al medicinale segnalate più comunemente (≥10%) in entrambe le patologie sono state nausea lieve, vomito, diarrea, dolori addominali, fatica, mialgia, crampi muscolari ed eruzioni cutanee. In tutti gli studi sono stati comunemente riscontrati edemi superficiali, descritti primariamente come edemi periorbitali o agli arti inferiori. Tuttavia, raramente questi edemi sono risultati gravi e possono essere gestiti con diuretici, altre misure di supporto o riducendo la dose di imatinib. Quando imatinib è stato associato a chemioterapia ad alte dosi nei pazienti con LLA Ph+, si è osservata tossicità epatica transitoria in termini di aumento delle transaminasi ed iperbilirubinemia. Considerando le limitate informazioni di sicurezza, gli eventi avversi finora segnalati nei bambini sono coerenti con il profilo di sicurezza definito nei pazienti adulti con LLA Ph+. Le informazioni di sicurezza per i bambini con LLA Ph+ sono molto limitate, in ogni caso non sono state identificate nuove problematiche di sicurezza. Varie reazioni avverse come effusione pleurica, ascite, edemi polmonari e rapido aumento del peso corporeo con o senza edemi superficiali possono essere descritte collettivamente come “ritenzione di fluidi”. Queste reazioni possono essere gestite generalmente sospendendo temporaneamente il trattamento con imatinib e con diuretici e altre misure terapeutiche di supporto adeguate. Alcune di queste reazioni, tuttavia, possono essere gravi o rischiose per la vita dei soggetti e diversi pazienti con crisi blastica, sono deceduti con un complesso quadro clinico di effusione pleurica, insufficienza cardiaca congestizia e insufficienza renale. Nessun particolare aspetto di sicurezza è emerso dagli studi clinici condotti in pazienti pediatrici. Reazioni avverse Le reazioni avverse riportate come più di un caso isolato, sono elencate di seguito, secondo classificazione sistemica organica e frequenza. Le categorie di frequenza sono definite utilizzando la seguente convenzione: molto comune (≥1/10), comune (≥1/100,
Sovradosaggio
L’esperienza con dosi più alte della dose terapeutica raccomandata è limitata. Casi isolati di sovradosaggio con imatinib sono stati segnalati a seguito di segnalazione spontanea e in letteratura. Nel caso di sovradosaggio il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento sintomatico. In genere l’esito segnalato in questi casi è stato “migliorato” o “risolto”. A diversi intervalli di dose sono stati segnalati i seguenti eventi: Popolazione adulta 1200-1600 mg (durata del trattamento variabile da 1 a 10 giorni): nausea, vomito, diarrea, eruzione cutanea, eritema, edema, gonfiore, affaticamento, spasmi muscolari, trombocitopenia, pancitopenia, dolore addominale, cefalea, diminuzione dell’appetito. 1800-3200 mg (fino a 3200 mg al giorno per 6 giorni): debolezza, mialgia, aumento della creatinfosfochinasi, aumento della bilirubina, dolore gastrointestinale. 6400 mg (dose singola): in letteratura è stato segnalato un caso di un paziente che ha presentato nausea, vomito, dolore addominale, febbre, gonfiore del viso, diminuzione della conta dei neutrofili, aumento delle transaminasi. 8-10 g (dose singola): sono stati segnalati vomito e dolore gastrointestinale. Popolazione pediatrica Un bambino di 3 anni esposto ad una dose singola di 400 mg ha presentato vomito, diarrea e anoressia e un altro bambino di 3 anni esposto ad una dose singola di 980 mg ha presentato diminuzione della conta dei leucociti e diarrea. Nel caso di sovradosaggio, il paziente deve essere tenuto in osservazione e sottoposto ad un adeguato trattamento di supporto.
Gravidanza e Allattamento
Donne potenzialmente fertili Alle donne in età fertile deve essere segnalata la necessità di utilizzare misure contraccettive efficaci durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento con imatinib. Gravidanza Vi sono dati limitati riguardanti l’uso di imatinib in donne in gravidanza. In studi post-marketing sono stati segnalati aborti spontanei e anomalie congenite infantili da donne che avevano assunto imatinib. Tuttavia, gli studi sugli animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3) e il rischio potenziale per il feto non è noto. Imatinib non deve essere usato durante la gravidanza, se non in caso di assoluta necessità. In caso di somministrazione in gravidanza, informare la paziente circa il potenziale rischio per il feto. Allattamento al seno Ci sono informazioni limitate riguardanti la distribuzione di imatinib nel latte materno. Valutazioni in due donne che allattavano hanno mostrato che sia imatinib sia il suo metabolita attivo possono essere distribuiti nel latte materno. Il rapporto latte/plasma, valutato in una singola paziente, è stato determinato essere 0,5 per imatinib e 0,9 per il metabolita, suggerendo una maggiore distribuzione del metabolita nel latte. Tenendo in considerazione la concentrazione combinata di imatinib e del metabolita e la massima assunzione giornaliera di latte dei neonati, l’esposizione totale sembrerebbe essere bassa (circa il 10% di una dose terapeutica). Tuttavia, poiché non sono noti gli effetti di un’esposizione a basse dosi nei neonati, le donne non dovrebbero allattare al seno durante il trattamento e per almeno 15 giorni dopo l'interruzione del trattamento con imatinib. Fertilità In studi non clinici, la fertilità dei ratti di sesso maschile e femminile non è stata influenzata, sebbene effetti sui parametri riproduttivi sono stati osservati (vedere paragrafo 5.3). Non sono stati condotti studi in pazienti trattati con imatinib per valutarne l’effetto sulla fertilità e la spermatogenesi. I pazienti che sono preoccupati per la loro fertilità durante il trattamento con Imatinib devono consultare il medico.
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