AZITROMICINA KRKA COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa Cellulosa microcristallina (E460), Amido di patata pregelatinizzato, Sodio laurilsolfato, Croscarmellosa sodica (E468), Ipromellosa (E464), Silice colloidale anidra (E551), Magnesio stearato (E470b). Rivestimento delle compresse da 250 mg Ipromellosa 5 cP (E464), Titanio diossido (E171), Macrogol 400. Rivestimento delle compresse da 500 mg Macrogol copolimero a innesto di poli(vinil alcol), Titanio dioxido (E171), Talco, Glicerolo mono caprilocaprato, Alcol polivinilico.

Azitromicina Krka è indicata per il trattamento delle seguenti infezioni in adulti e adolescenti di peso corporeo pari o superiore a 45 kg (vedere paragrafi 4.4 e 5.1): - Tonsillite e faringite streptococcica acuta; - Sinusite batterica acuta; - Otite media batterica acuta; - Polmonite acquisita in comunità (CAP); - Infezioni acute batteriche della cute e dei tessuti molli (ABSSSI); - Uretrite e cervicite causate da Chlamydia trachomatis. Azitromicina Krka è indicata per il trattamento di pazienti adulti con esacerbazione acuta di bronchite cronica. Si devono prendere in considerazione le linee guida ufficiali sull’uso appropriato degli agenti antibatterici.

Ipersensibilità al principio attivo, all’eritromicina, ad uno qualsiasi degli antibiotici macrolidi o ketolidi, o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Potenziale resistenza L'azitromicina può favorire lo sviluppo di resistenza a causa dei livelli associati prolungati e decrescenti nel plasma e nei tessuti dopo la fine del trattamento (vedere paragrafo 5.2). Il trattamento con azitromicina deve essere iniziato dopo un’attenta valutazione del beneficio e dei rischi, tenendo conto della prevalenza di resistenza locale e solo quando i regimi terapeutici preferiti non sono indicati. Reazioni cutanee gravi e di ipersensibilità In associazione al trattamento con azitromicina sono state segnalate rare reazioni allergiche gravi, tra cui angioedema e anafilassi (raramente fatale), reazioni avverse cutanee gravi (SCAR) tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), che possono essere rischiose per la vita o fatali (vedere paragrafo 4.8). Al momento della prescrizione, i pazienti devono essere informati dei segni e sintomi e monitorati attentamente per eventuali reazioni cutanee. Alcune di queste reazioni associate all’azitromicina hanno provocato sintomi ricorrenti e hanno richiesto un periodo di osservazione e di trattamento prolungati. Se si verifica una reazione allergica, la somministrazione di azitromicina deve essere interrotta e deve essere iniziata una terapia adeguata. I medici devono essere consapevoli del fatto che quando la terapia sintomatica viene sospesa può verificarsi la comparsa dei sintomi allergici. Prolungamento dell’intervallo QT Nel trattamento con altri macrolidi, inclusa azitromicina, è stato osservato un prolungamento della ripolarizzazione cardiaca e dell’intervallo QT, determinando il rischio di sviluppo di aritmia cardiaca e torsioni di punta (vedere paragrafo 4.8). Pertanto, dato che le seguenti situazioni possono determinare un aumento del rischio di aritmie ventricolari (compresa la torsione di punta), che può portare ad arresto cardiaco, l’azitromicina deve essere somministrata con cautela nei pazienti che presentano condizioni di proaritmia in corso (soprattutto in donne e pazienti anziani), come: - pazienti con prolungamento congenito o documentato dell’intervallo QT; - pazienti in trattamento con altri principi attivi che prolungano l’intervallo QT (vedere paragrafo 4.5); - pazienti con alterazioni elettrolitiche, specialmente nei casi di ipokaliemia e ipomagnesiemia; - pazienti con bradicardia clinicamente rilevante, aritmia cardiaca o grave insufficienza cardiaca; - pazienti anziani: che possono essere maggiormente predisposti ai prolungamenti dell'intervallo QT indotti dai farmaci. Epatotossicità Poiché il fegato è la principale via di eliminazione dell’azitromicina, l'uso di questo medicinale nei pazienti con patologie epatiche importanti deve essere intrapreso con cautela. Con azitromicina sono stati segnalati casi di epatite fulminante, causa di insufficienza epatica potenzialmente fatale. Con azitromicina sono stati inoltre segnalati epatite, itterizia colestatica, necrosi epatica e insufficienza epatica; alcune di queste reazioni sono risultate fatali (vedere paragrafo 4.8). Alcuni pazienti possono aver avuto malattie epatiche pregresse o possono aver assunto altri medicinali epatotossici. Si deve consigliare ai pazienti di interrompere la somministrazione di azitromicina e di contattare il medico in caso di comparsa di segni e sintomi di disfunzione epatica, come ad esempio astenia a rapido sviluppo associata a ittero, urine scure, predisposizione al sanguinamento o encefalopatia epatica. In tali casi è necessario effettuare immediatamente esami/prove di funzionalità epatica. Diarrea associata a Clostridioides difficile (CDAD), colite pseudomembranosa Sono stati segnalati casi di CDAD e colite pseudomembranosa con l’azitromicina, la cui gravità può variare da diarrea lieve a colite fatale (vedere paragrafo 4.8). Nei pazienti che presentano diarrea durante o dopo la somministrazione di azitromicina, è necessario valutare la possibilità di CDAD e colite pseudomembranosa. Si deve prendere in considerazione l’interruzione della terapia con azitromicina e l’adozione di misure di supporto insieme alla somministrazione di un trattamento specifico per C. difficile. Non devono essere somministrati medicinali che inibiscano la peristalsi. Infezioni sessualmente trasmesse È molto probabile che la Neisseria gonorrhoeae sia resistente ai macrolidi, tra cui l'azalide azitromicina (vedere paragrafo 5.1). Pertanto, l'azitromicina non è raccomandata per il trattamento della gonorrea non complicata e della malattia infiammatoria pelvica, a meno che i risultati di laboratorio non abbiano confermato la sensibilità del germe all'azitromicina. Se non trattata o se trattata in modo non ottimale, questa condizione può dare origine a complicanze ad esordio tardivo, come ad esempio infertilità e gravidanza ectopica. Inoltre, se si prende in considerazione la somministrazione di una singola dose di azitromicina per il trattamento dell’uretrite e della cervicite causate da N. gonorrhoeae o C. trachomatis (vedere paragrafo 4.2), si deve escludere un’infezione urogenitale concomitante da Mycoplasma genitalium, a causa dell’elevato rischio di insorgenza di resistenza in questo organismo. Inoltre, si deve escludere un'infezione concomitante causata da Treponema pallidum, in quanto i sintomi della sifilide in incubazione potrebbero essere mascherati ritardando la diagnosi. Per tutti i pazienti con infezioni urogenitali trasmesse per via sessuale, è necessario iniziare una terapia antibatterica appropriata ed eseguire test microbiologici di follow-up. Miastenia gravis Nei pazienti in terapia con azitromicina sono state riportate esacerbazioni dei sintomi della miastenia gravis e nuova insorgenza di sindrome miastenica (vedere paragrafo 4.8). Organismi non sensibili L’uso di azitromicina può provocare la crescita eccessiva di microorganismi non sensibili. In caso di superinfezione, può essere necessario interrompere il trattamento o adottare altre misure appropriate. Derivati dell’ergot Nei pazienti trattati con i derivati dell’ergot la co-somministrazione di alcuni antibiotici macrolidi ha accelerato l’ergotismo. Non vi sono dati a disposizione sulla possibilità di un’interazione tra ergot e azitromicina. Tuttavia, a causa della possibilità teorica di ergotismo, azitromicina e i derivati dell'ergot non possono essere somministrati contemporaneamente. Sodio: Questo medicinale contiene meno di 1 mmol di sodio (23 mg) per dose, cioè essenzialmente “senza sodio”.

Sebbene l'azitromicina sia un debole inibitore del CYP450 e non interagisca in modo significativo con i substrati del CYP450, non è possibile escludere completamente l'inibizione del CYP3A4. Pertanto, si raccomanda cautela in caso di somministrazione concomitante con substrati del CYP3A4 con indice terapeutico ristretto. L'azitromicina è un inibitore del trasportatore P-glicoproteina (P-gp). La somministrazione concomitante di azitromicina con substrati della P-gp, come ad esempio digossina e colchicina, può aumentarne l’esposizione. Per i farmaci con indice terapeutico ristretto, si consigliano cautela, monitoraggio clinico e/o terapeutico del farmaco e aggiustamento della dose, se necessario. A tale riguardo occorre tenere conto dell’emivita relativamente lunga dell’azitromicina (vedere paragrafo 5.2). Medicinali noti per prolungare l'intervallo QT L'azitromicina deve essere usata con cautela nei pazienti che assumono medicinali noti per prolungare l'intervallo QT (vedere paragrafo 4.4), come ad esempio antiaritmici di classe IA (ad es., chinidina e procainamide) e III (ad es., dofetilide, amiodarone e sotalolo), agenti antipsicotici (ad es., pimozide), antidepressivi (ad es., citalopram), fluorochinoloni (ad es., moxifloxacina e levofloxacina), cisapride, clorochina e idrossiclorochina. Le informazioni sulle interazioni farmacologiche dell'azitromicina con potenziali medicinali concomitanti sono riassunte nella tabella e nel testo seguenti. Le interazioni farmacologiche descritte si basano su studi clinici di interazione farmacologica condotti con l'azitromicina oppure, ove indicato, sono potenziali interazioni farmacologiche che possono verificarsi con l'azitromicina. Tabella 2: Interazioni farmacologicamente clinicamente rilevanti tra azitromicina e medicinali

Medicinale (area terapeutica)	Interazione Effetto nel caso di esposizione	Meccanismo	Raccomandazione relativa la co- somministrazione
Atorvastatina (inibitore della HMG CoA riduttasi) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Atorvastatina 10 mg per via orale una volta al giorno.	Azitromicina: ND	L’atorvastatina è un substrato del CYP3A4 e della P-gp.	Si deve prestare cautela in quanto sono stati segnalati casi post- marketing di rabdomiolisi in pazienti in trattamento concomitante con azitromicina e statine.
	Atorvastatina:
	↔ AUC
	↔ Cmax
Ciclosporina (immunosoppressore) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 3 giorni. Ciclosporina 10 mg/kg per via orale in dose singola.	Azitromicina: ND	La ciclosporina è un substrato del CYP3A4 e della P- gp con un indice	Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario effettuare un monitoraggio clinico e terapeutico del farmaco come appropriato. Se necessario, la dose di ciclosporina deve essere aggiustata
	Ciclosporina:
	↔ AUC
	↑Cmax 24 %	terapeutico ristretto e/o una competizione per l'escrezione biliare.
Colchicina (gotta)	Azitromicina: ND	La colchicina è un substrato della P-gp con indice terapeutico ristretto.	Durante e dopo il trattamento con azitromicina è necessario un monitoraggio clinico.
	Colchicina:
	↑ 57% AUC0-t
	↑ 22% Cmax
Dabigatran (anticoagulante orale)	ND	Il dabigatran è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto.	Si deve usare cautela poiché i dati post- marketing suggeriscono un aumento del rischio di emorragie nei pazienti che assumono azitromicina in concomitanza con dabigatran.
	Previsto:
	↑ Dabigatran
Digossina (glicosidi cardiaci)	ND	La digossina è un substrato della P-gp con un indice terapeutico ristretto.	Durante e dopo il trattamento con azitromicina, è necessario il monitoraggio clinico ed eventualmente il monitoraggio dei livelli di digossina.
	Previsto:
	↑ Digossina
Warfarin (anticoagulante orale) Azitromicina 500 mg per via orale una volta al giorno per 1 giorno, dopodiché 250 mg per via orale una volta al giorno per 4 giorni. Warfarin 15 mg per via orale in dose singola.	Azitromicina: ND	Non noto.	Durante e dopo il trattamento con azitromicina si deve prendere in considerazione un monitoraggio più frequente del tempo di protrombina.
	Warfarin: ND
	Nessuna variazione nel tempo di protrombina nello studio clinico di interazione farmacologica, ma segnalazioni post- marketing di potenziamento dell’effetto anticoagulante degli anticoagulanti orali di tipo cumarinico in caso di somministrazione concomitante con azitromicina.
Nota: le modifiche statisticamente significative superiori al 10% sono indicate come “↑” o “↓”, nessuna variazione con “↔”, non determinata con “ND”.

Non è stata osservata alcuna modifica clinicamente rilevante nell’esposizione all’azitromicina o ai medicinali co-somministrati negli studi clinici che valutavano le potenziali interazioni farmacologiche dell’azitromicina con antiacidi orali (idrossido di alluminio/idrossido di magnesio), carbamazepina, cetirizina, cimetidina, efavirenz, fluconazolo, metilprednisolone, midazolam, rifabutina, sildenafil, teofillina, triazolam, trimetoprim/sulfametossazolo e zidovudina. Popolazione pediatrica: Sono stati effettuati studi di interazione solo negli adulti.

Riassunto del profilo di sicurezza Le reazioni avverse più comunemente segnalate durante il trattamento includono diarrea, cefalea, vomito, dolore addominale, nausea e valori delle analisi di laboratorio anormali. Altre importanti reazioni avverse includono reazioni anafilattiche, torsioni di punta, aritmia inclusa tachicardia ventricolare, colite pseudomembranosa e insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4). Reazioni avverse cutanee gravi (SCAR), tra cui sindrome di Stevens-Johnson (SJS), necrolisi epidermica tossica (TEN), reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS) e pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP) sono state segnalate in associazione al trattamento con azitromicina (vedere paragrafo 4.4). Tabella delle reazioni avverse Le reazioni avverse identificate durante gli studi clinici e nella sorveglianza post-marketing sono elencate di seguito, per classi di sistemi e organi e frequenza. Di seguito sono elencate le reazioni avverse identificate attraverso l’esperienza clinica e la sorveglianza post-marketing, suddivise in base alla classificazione per sistemi e organi e alla frequenza. Le frequenze in cui si verificano le reazioni avverse sono definite come molto comune (≥ 1/10); comune (≥ 1/100 a < 1/10); non comune (≥ 1/1.000 a < 1/100), raro (≥ 1/10.000 a < 1/1.000); molto raro (< 1/10.000); e non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Nell’ambito di ciascuna classe di frequenza, gli effetti indesiderati sono elencati in ordine di gravità decrescente. Tabella 3: Tabella delle reazioni avverse

Classificazione per sistemi e organi	Molto comune	Comune	Non comune	Raro	Non nota
Infezioni ed infestazioni			Infezione da Candida, Infezione polmonare Infezione micotica Infezione batterica, Infezione della vagina, Faringite, Gastroenterite, Rinite, Candidiasi orale
Patologie del sistema emolinfopoietico		Conta linfocitaria diminuita Conta eosinofila aumentata Conta basofila aumentata Conta dei monociti aumentata Conta dei neutrofili aumentata	Leucopenia, Neutropenia, Eosinofilia Conta delle piastrine aumentata, Ematocrito diminuito		Trombocitopenia, Anemia emolitica
Disturbi del sistema immunitario			Angioedema, Ipersensibilità (vedere paragrafo 4.4)		Reazione anafilattica
Disturbi del metabolismo e della nutrizione			Appetito ridotto
Disturbi psichiatrici			Nervosismo, Insonnia	Agitazione	Ansia, Delirium, Allucinazione, Aggressione
Patologie del sistema nervoso		Cefalea	Capogiro, Disgeusia, Parestesia, Sonnolenza		Miastenia gravis (vedere paragrafo 4.4) Convulsione, Anosmia, Ageusia, Ipoestesia, Iperattività psicomotoria, Parosmia, Sincope
Patologie dell'occhio			Compromissione della visione
Patologie dell’orecchio e del labirinto			Disturbo dell’orecchio, Vertigine		Sordità, Ipoacusia, Tinnito
Patologie cardiache			Palpitazioni		Torsioni di punta (vedere paragrafo 4.4), Aritmia inclusa tachicardia ventricolare (vedere paragrafo 4.4), Intervallo QT prolungato all'elettrocardiogramma (vedere paragrafo 4.4).
Patologie vascolari			Vampata di calore		Ipotensione
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche			Dispnea, Patologia respiratoria, Epistassi
Patologie gastrointestinali	Diarrea	Vomito, Dolore addominale, Nausea	Gastrite, Stipsi, Dispepsia, Disfagia, Distensione dell’addome, Bocca secca, Ulcerazione della bocca, Ipersecrezione salivare, Eruttazione, Flatulenza		Pancreatite, Colite pseudomembranosa (vedere paragrafo 4.4), Alterazione del colore della lingua
Patologie epatobiliari			Aspartato aminostransferasi aumentata, Alanina aminotransferasi aumentata, Bilirubina ematica aumentata, Fosfatasi alcalina ematica aumentata	Funzione epatica anormale, Ittero colestatico	Insufficienza epatica (vedere paragrafo 4.4), Epatite fulminante, Necrosi epatica
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo			Eruzione cutanea, Prurito, Orticaria, Dermatite, Xerodermia, Iperidrosi	Pustolosi esantematica acuta generalizzata (AGEP), Reazione da farmaco con eosinofilia e sintomi sistemici (DRESS), Reazione di fotosensibilità	Necrolisi epidermica tossica, Sindrome di Stevens-Johnson, Eritema multiforme
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo			Osteoartrite, Mialgia, Dolore dorsale, Dolore al collo		Artralgia
Patologie renali e urinarie			Disuria, Dolore renale, Urea ematica aumentata, Creatininemia aumentata		Lesione renale acuta, Nefrite tubulointerstiziale
Patologie dell'apparato riproduttivo e della mammella			Sanguinamento intermestruale, Disturbo testicolare
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Edema, Astenia, Malessere, Stanchezza, Edema facciale, Dolore toracico, Piressia, Dolore, Edema periferico
Esami diagnostici		Bicarbonato ematico diminuito	Potassio ematico anormale, Cloruro ematico aumentato, Glucosio ematico aumentato, Bicarbonato ematico diminuito, Sodio ematico anormale
Traumatismi, intossicazioni e complicazioni da procedura			Complicazione post-procedurale

Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni- avverse.

Sintomi Le reazioni avverse verificatesi con dosi superiori a quelle consigliate sono stati simili a quelle registrate con dosi normali (vedere paragrafo 4.8). I sintomi tipici di un sovradosaggio con azitromicina comprendono sintomi gastrointestinali, ovvero vomito, diarrea, dolore addominale e nausea. Gestione In caso di sovradosaggio è indicato un trattamento sintomatico generale e un supporto delle funzioni vitali e, se necessario, la somministrazione di carbone attivo o la lavanda gastrica. Non esistono dati sugli effetti della dialisi sull'eliminazione dell'azitromicina. Tuttavia, a causa del meccanismo di eliminazione dell'azitromicina, è improbabile che il principio attivo possa essere rimosso in modo efficace con la dialisi.

Gravidanza Sono stati condotti studi di riproduzione animale con l’utilizzo di dosi fino al raggiungimento di concentrazioni materne moderatamente tossiche. Da questi studi non è emersa alcuna evidenza di effetti teratogeni. Non esistono, tuttavia, studi adeguati e ben controllati condotti su donne in gravidanza. Esiste una grande quantità di dati da studi osservazionali sull’esposizione all’azitromicina in gravidanza (oltre 7000 gravidanze esposte all’azitromicina). La maggior parte degli studi non suggerisce un aumento del rischio di effetti fetali avversi, come ad esempio gravi malformazioni congenite o malformazioni cardiovascolari. Le evidenze epidemiologiche relative al rischio di aborto spontaneo in seguito all’esposizione ad azitromicina all’inizio della gravidanza non sono conclusive. Gli studi condotti su animali non hanno evidenziato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). L’azitromicina deve essere usata in gravidanza solo se clinicamente necessario. Allattamento L’azitromicina viene escreta in misura considerevole nel latte materno. Non sono stati osservati effetti indesiderati gravi dell’azitromicina sui lattanti, mentre effetti quali diarrea, infezioni micotiche delle mucose e ipersensibilità possono verificarsi nei neonati allattati al seno/lattanti anche a dosi inferiori alla dose terapeutica. La decisione se interrompere l’allattamento o interrompere la terapia/astenersi dalla terapia con azitromicina deve essere presa tenendo in considerazione il beneficio dell’allattamento per il bambino e il beneficio della terapia per la donna. Fertilità In studi sulla fertilità condotti sui ratti, è stata notata una riduzione del tasso di gravidanza in seguito alla somministrazione di azitromicina. La rilevanza di questi risultati nell’uomo non è nota.