LETROZOLO SUN 2,5 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo della compressa: lattosio monoidrato, cellulosa microcristallina (E460), amido di mais, povidone (K–30), sodio amido glicolato tipo A, silice colloidale anidra, magnesio stearato (E572). Rivestimento della compressa: idrossipropilmetilcellulosa (E464), ferro ossido giallo (E172), titanio diossido (E171), polietilen–glicole–4000, talco, polietilen–glicole–400.

• trattamento adiuvante del carcinoma mammario invasivo in fase precoce in donne in postmenopausa con stato recettoriale ormonale positivo. • trattamento adiuvante del carcinoma mammario ormonosensibile invasivo in donne in postmenopausa dopo trattamento adiuvante standard con tamoxifene della durata di 5 anni. • trattamento di prima linea del carcinoma mammario ormonosensibile, in fase avanzata, in donne in postmenopausa. • trattamento del carcinoma mammario in fase avanzata in donne in postmenopausa naturale o artificialmente indotta, dopo ripresa o progressione della malattia che siano state trattate in precedenza con antiestrogeni. • trattamento neoadiuvante in donne in postmenopausa con carcinoma mammario con stato recettoriale ormonale positivo, HER–2 negativo in cui la chemioterapia non è possibile e un immediato intervento chirurgico non è indicato. L’efficacia non è stata dimostrata in pazienti con stato recettoriale ormonale negativo.

• ipersensibilità al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • stato ormonale premenopausale • gravidanza (vedere paragrafo 4.6) • allattamento (vedere paragrafo 4.6)

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Stato menopausale Nelle pazienti dove lo stato menopausale non è chiaro prima di inziare il trattamento con letrozolo devono essere misurati l’ormone luteinizzante (LH), l’ormone follicolo–stimolante (FSH) e/o l’estradiolo. Solo le donne con stato ormonale postmenopausale possono ricevere letrozolo. Danno renale Letrozolo non è stato studiato in un numero sufficiente di pazienti con una clearance della creatinina inferiore a 10 ml/min. In tali pazienti deve essere attentamente considerato il potenziale rapporto rischio/beneficio prima della somministrazione di letrozolo. Compromissione epatica In pazienti con grave compromissione epatica (Child–Pugh C), l’esposizione sistemica e l’emivita terminale sono approsimativamente doppie rispetto ai volontari sani. Queste pazienti devono quindi essere tenute sotto stretto controllo (vedere paragrafo 5.2). Effetti sull’osso Letrozolo è un potente agente di riduzione degli estrogeni. Le pazienti con anamnesi di osteoporosi e/o di fratture, o con aumentato rischio di osteoporosi, devono essere sottoposte ad una valutazione della densità minerale ossea prima dell’inizio del trattamento adiuvante e del trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene e devono essere monitorate durante e dopo il trattamento con letrozolo. Il trattamento o la profilassi dell’osteoporosi devono essere iniziati in modo appropriato e monitorati attentamente. Nel trattamento adiuvante potrebbe essere considerato anche uno schema di trattamento sequenziale letrozolo per 2 anni seguito da tamoxifene per 3 anni) sulla base del profilo di sicurezza della paziente (vedere paragrafi 4.2, 4.8 e 5.1). Altre avvertenze La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri anti–estrogeni o terapie contenenti estrogeni deve essere evitata in quanto queste sostanze possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo (vedere paragrafo 4.5). Poiché le compresse contengono lattosio, letrozolo non è raccomandato per pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da gravi deficit di lattasi o da malassorbimento di glucosio–galattosio.

Il metabolismo del letrozolo è mediato in parte dal CYP2A6 e dal CYP3A4. La cimetidina, un inibitore debole aspecifico degli enzimi CYP450, non ha influenzato le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. L’effetto degli inibitori potenti di CYP450 non è noto. Ad oggi non vi è esperienza clinica sull’uso di letrozolo in combinazione con estrogeni o altri agenti antineoplastici, oltre che il tamoxifene. Il tamoxifene, altri anti–estrogeni o terapie contenenti estrogeni possono diminuire l’azione farmacologica del letrozolo. In aggiunta la somministrazione concomitante di tamoxifene con il letrozolo ha dimostrato di ridurre sostanzialmente le concentrazioni plasmatiche del letrozolo. La somministrazione concomitante di letrozolo con tamoxifene, altri agenti anti–estrogeni o estrogeni deve essere evitata. In vitro, il letrozolo inibisce gli isoenzimi 2A6 e, moderatamente il 2C19 del citocromo P450, ma la rilevanza clinica non è nota. Pertanto, deve essere usata cautela qualora sia necessario somministrare il letrozolo in concomitanza con medicinali la cui eliminazione dipende soprattutto da questi isoenzimi e il cui indice terapeutico è ristretto (es. fenitoina e clopidogel).

Riassunto del profilo di sicurezza Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Fino a circa un terzo delle pazienti trattate con letrozolo nella fase metastatica e circa l’80% delle pazienti in trattamento adiuvante, così come nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, hanno manifestato delle reazioni avverse. La maggior parte delle reazioni avverse si sono manifestate durante le prime settimane di trattamento. Le reazioni avverse riportate con maggior frequenza negli studi clinici sono state vampate, ipercolesterolemia, artralgia, affaticamento, aumento della sudorazione, nausea. Ulteriori reazioni avverse importanti che si possono manifestare con letrozolo sono: eventi scheletrici come osteoporosi e/o fratture ossee ed eventi cardiovascolari (comprendenti eventi cerebrovascolari e tromboembolici). La categoria di frequenza per queste reazioni avverse è descritta in Tabella 1. Elenco in tabella delle reazioni avverse Le frequenze delle reazioni avverse per letrozolo sono principalmente basate su dati raccolti da studi clinici. Le seguenti reazioni avverse, elencate in Tabella 1, sono state segnalate dagli studi clinici e dall’esperienza successiva alla commercializzazione di letrozolo. Tabella 1 Le reazioni avverse sono classificate all’interno di ciascuna classe di frequenza, in ordine decrescente di frequenza, usando la seguente convenzione: Molto comune ≥ 10%, comune da ≥ 1% a < 10%, non comune da ≥ 0.1% a ≤ 1%, raro da ≥ 0.01% a ≤ 0.1%, molto raro ≤ 0.01%, non nota (la frequenza non può essere definita sulla base dei dati disponibili). Dispnea, tosse.

Infezioni ed infestazioni
Non comune:		Infezione del tratto urinario.
Tumori benigni, maligni e non specificati (inclusi cisti e polipi)
Non comuni:		Dolore tumorale¹
Patologie del sistema emolinfopoietico
Non comune:		Leucopenia.
Disturbi del sistema immunitario
Non nota:		Reazioni anafilattiche
Disturbi del metabolismo e della nutrizione
Molto Comune:		Ipercolesterolemia.
Comune:		Anoressia, appetito aumentato.
Disturbi psichiatrici
Comune:		Depressione.
Non comune:		Ansietà (incluso nervosismo), irritabilità.
Patologie del sistema nervoso
Comune:		Cefalea, capogiri.
Non comune:		Sonnolenza, insonnia, compromissione della memoria, disestesia incluse parestesia e ipoestesia, alterazione del gusto, accidente cerebrovascolare, sindrome del tunnel carpale.
Patologie dell’occhio
Non comune:		Cataratta, irritazione degli occhi, visione offuscata.
Patologie cardiache
Comune:		Palpitazioni¹
Non comune:		Tachicardia, eventi ischemici cardiaci (inclusa angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina, angina che richiede un intervento chirurgico, infarto del miocardio e ischemia miocardica).
Patologie vascolari
Molto comune:		Vampate
Comune:		Ipertensione
Non comune:		Tromboflebiti (incluse tromboflebiti delle vene superficiali e profonde).
Raro:		Embolia polmonare, trombosi arteriosa, infarto cerebrovascolare.
Patologie respiratorie, toraciche e mediastiniche
Non comune:
Patologie gastrointestinali
Comune:		Nausea, dispepsia¹, costipazione, dolore addominale, diarrea, vomito.
Non comune:		Bocca secca, stomatiti¹.
Patologie epatobiliari
Non comune:		Enzimi epatici aumentati, iperbilirubinemia, ittero.
Non nota:		Epatite.
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo
Molto comune:		Iperidrosi.
Comune:		Alopecia, eruzione cutanea (inclusa eruzione eritematosa, maculopapulare, simile a psoriasi e eritema vescicolare), cute secca.
Non comune:		Prurito, orticaria.
Non nota:		Angioedema, necrolisi epidermica tossica, eritema multiforme.
Patologie del sistema muscoloscheletrico e del tessuto connettivo
Molto comune:		Artralgia.
Comune:		Mialgia, dolore alle ossa¹, fratture ossee.
Non nota:		Dito a scatto.
Patologie renali e urinarie
Non comune:		Aumento della frequenza urinaria.
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella
Comune:		Sanguinamento vaginale.
Non comune:		Secrezione vaginale, secchezza vaginale, dolore al seno.
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione
Molto comune:		Affaticamento (inclusa astenia, malessere).
Comune:		Edema periferico, dolore toracico.
Non comune:		Edema generale, secchezza delle mucose, sete, piressia.
Esami diagnostici
Comune:		Aumento di peso.
Non comune:		Perdita di peso.

1 Reazioni avverse al farmaco segnalate solo nel trattamento della fase metastatica Alcune reazioni avverse sono state segnalate con considerevoli differenze di frequenza nel trattamento adiuvante. Le tabelle seguenti forniscono informazioni sulle significative differenze tra letrozolo verso tamoxifene in monoterapia e tra letrozolo–tamoxifene in trattamento sequenziale: Tabella 2 Monoterapia adiuvante con letrozolo verso tamoxifene in monoterapia – eventi avversi con differenze significative

	Letrozole, tasso di incidenza		Tamoxifene, tasso di incidenza
	N=2448		N=2447
	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)	Durante il trattamento (Mediana 5 anni)	In qualsiasi momento dopo la randomizzazione (Mediana 8 anni)
Fratture ossee	10.2%	14,7%	7.2%	11,4%
Osteoporosi	5.1%	5,1%	2.7%	2,7%
Eventi tromboembolici	2.1%	3,2%	3.6%	4,6%
Infarto del miocardio	1.0%	1,7%	0.5%	1,1%
Iperplasia endometriale/ tumour endometriale	0.2%	0,4%	2.3%	2,9%
Nota: "Durante il trattamento" comprende 30 giorni dopo l’ultima dose. "In qualsiasi momento" comprende il periodo di follow–up dopo il completamento o l’interruzione del trattamento in studio.
Le differenze erano basate su rapporti di rischio e gli intervalli di confidenza al 95%.

Tabella 3 Trattamento sequenziale verso letrozolo in monoterapia – eventi avversi con differenza significative

	Letrozolo in monoterapia	Letrozolo→ tamoxifene	Tamoxifene→ Letrozolo
	N=1535	N=1527	N=1541
	5 anni	2 anni–>3 anni	2 anni–>3 anni
Fratture ossee	10.0%	7.7%*	9.7%
Disturbi della proliferazione endometriale	0.7%	3.4%**	1.7%**
Ipercolesterolemia	52.5%	44.2%*	40.8%*
Vampate	37.6%	41.7%**	43.9%**
Sanguinamento vaginale	6.3%	9.6%**	12.7%**
* Significativamente minore rispetto a letrozolo in monoterapia
** Significativamente maggiore rispetto a letrozolo in monoterapia
Nota: Il periodo riportato è quello durante il trattamento o quello compreso nei 30 giorni dopo l’interruzione del trattamento

Descrizione di reazioni avverse selezionate Reazioni avverse cardiache Nel trattamento adiuvante, in aggiunta ai dati presentati in Tabella 2, sono state riportate le seguenti reazioni avverse rispettivamente per letrozolo e tamoxifene (alla durata mediana del trattamento di 60 mesi più 30 giorni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (1,0% vs. 1,0%); insufficienza cardiaca (1,1% vs. 0,6%); ipertensione (5,6% vs. 5,7%); accidente cerebrovascolare/attacco ischemico transiente (2,1% vs. 1,9%). Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene sono stati riportati rispettivamente per letrozolo (durata mediana del trattamento di 5 anni) e placebo (durata mediana del trattamento 3 anni): angina che ha richiesto un intervento chirurgico (0,8% vs. 0,6%); angina di nuova insorgenza o aggravamento di angina (1,4% vs. 1,0%); infarto del miocardio (1,0% vs. 0,7%); eventi tromboembolici* (0,9% vs. 0,3%); ictus/attacco ischemico transitorio* (1,5% vs. 0,8%). Gli eventi contrassegnati con * avevano differenze statisticamente significative nei due gruppi di trattamento. Reazioni avverse scheletriche Per i dati di sicurezza sugli eventi scheletrici nel trattamento adiuvante, si prega di fare riferimento alla Tabella 2. Nel trattamento adiuvante dopo terapia standard con tamoxifene, significativamente più pazienti trattate con letrozolo hanno riportato fratture ossee o osteoporosi (fratture ossee, 10,4% e osteoporosi 12,2%) rispetto ai pazienti nel gruppo (rispettivamente 5,8% e 6,4%). La durata mediana del trattamento era di 5 anni per letrozolo, rispetto a 3 anni per il placebo. Segnalazione delle reazzioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione all’indirizzo www.aifa.gov.it/content/segnalazioni–reazioni–avverse

Sono stati segnalati isolati casi di sovradosaggio con letrozolo. Non è noto alcun trattamento specifico per il sovradosaggio; il trattamento deve essere sintomatico e di supporto.

Donne in stato perimenopausale o in età fertile Letrozolo deve essere usato solo in donne con uno stato di post–menopausa definito chiaramente (vedere paragrafo 4.4). Poiché vi sono segnalazioni di donne che hanno recuperato la funzione ovarica durante il trattamento con letrozolo nonostante un chiaro stato postmenopausale all’inizio della terapia, il medico deve discutere di una contraccezione adeguata in caso di necessità. Gravidanza Sulla base dei dati sull’uomo in cui ci sono stati casi isolati di difetti alla nascita (fusione labiale, genitali ambigui), letrozolo può causare malformazioni congenite quando somministrato durante la gravidanza. Gli studi su animali hanno mostrato una tossicità riproduttiva (vedere paragrafo 5.3). Letrozolo è controindicato durante la gravidanza (vedere paragrafi 4.3 e 5.3). Allattamento Non è noto se il letrozolo/metaboliti siano escreti nel latte materno. Il rischio per i neonati/lattanti non può essere escluso. Letrozolo è controindicato durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità L’azione farmacologica del letrozolo è di ridurre la produzione di estrogeni attraverso l’inibizione dell’aromatasi. Nelle donne in premenopausa, l’inibizione della sintesi degli estrogeni determina come risposta aumenti nei livelli di gonadotropine (LH, FSH). Gli aumentati livelli di FSH stimolano a loro volta la crescita follicolare e possono indurre l’ovulazione.