REPAGLINIDE SANDOZ

Repaglinide Sandoz 0,5 mg compresse Glicerolo 85% Meglumina Amido di mais Calcio fosfato bibasico anidro Idrossipropilcellulosa Polossamero tipo 188 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Polacrilin potassio USP/NF Cellulosa microcristallina Repaglinide Sandoz 1 mg compresse Glicerolo 85% Meglumina Amido di mais Calcio fosfato bibasico anidro Idrossipropilcellulosa Polossamero tipo 188 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Polacrilin potassio USP/NF Cellulosa microcristallina Ossido di ferro giallo (E 172) Repaglinide Sandoz 2 mg compresse Glicerolo 85% Meglumina Amido di mais Calcio fosfato bibasico anidro Idrossipropilcellulosa Polossamero tipo 188 Silice colloidale anidra Magnesio stearato Polacrilin potassio USP/NF Cellulosa microcristallina Ossido di ferro rosso (E 172)

Repaglinide Sandoz è indicato nei pazienti con diabete tipo 2 (Diabete Mellito Non Insulino-Dipendente - NIDDM) la cui iperglicemia non può più essere controllata in modo soddisfacente tramite la dieta, la riduzione del peso e l’esercizio fisico. Repaglinide Sandoz è anche indicato in combinazione con metformina nei pazienti con diabete tipo 2 che non vengono controllati in modo soddisfacente con la sola metformina. Il trattamento deve essere iniziato in aggiunta alla dieta e all’esercizio fisico, al fine di ridurre i livelli di glicemia correlati ai pasti.

•  Ipersensibilità alla repaglinide o a uno qualsiasi degli eccipienti di Repaglinide Sandoz •  Diabete tipo 1 (diabete mellito insulino-dipendente: IDDM) peptide C negativo •  Chetoacidosi diabetica, con o senza coma •  Gravi disfunzioni epatiche •  Assunzione concomitante di gemfibrozil (vedere il paragrafo 4.5).

Questo medicinale non richiede alcuna speciale condizione di conservazione.

Generali La repaglinide deve essere prescritta solo nel caso in cui persistano un controllo glicemico insufficiente e i sintomi del diabete, nonostante appropriati tentativi di dieta, attività fisica e riduzione del peso. Come altri secretagoghi dell’insulina, la repaglinide può causare ipoglicemia. Con il tempo in molti pazienti l’effetto di riduzione della glicemia da parte degli ipoglicemizzanti orale diminuisce. Questo può dipendere da un aggravamento del diabete o da una ridotta capacità di risposta al farmaco. Questo fenomeno è noto come fallimento secondario, per distinguerlo dal fallimento primario, nel quale il principio attivo risulta inefficace in un determinato paziente fin dall’inizio. Prima di classificare un paziente come soggetto a fallimento secondario è necessario aggiustare la dose e valutare l’osservanza della dieta e dell’esercizio fisico. La repaglinide agisce attraverso uno specifico sito di legame con un’azione breve sulle cellule β. L’uso della repaglinide nel caso di fallimento secondario ai secretagoghi dell’insulina non è stato ricercato nel corso di studi clinici. Non sono stati effettuati studi clinici sulla combinazione con altri secretagoghi dell’insulina e con acarbosio.  Sono stati effettuati studi clinici sulla terapia combinata con insulina Neutral Protamine Hagedorn (NPH) o con tiazolidinedioni. Tuttavia, rispetto ad altre terapie di combinazione, il profilo dei benefici deve ancora essere stabilito. Il trattamento combinato con la metformina è associato a un aumento del rischio di ipoglicemia. Quando un paziente stabilizzato su un ipoglicemizzante orale qualsiasi viene esposto a stress quali febbre, traumi, infezioni o interventi chirurgici, può verificarsi una perdita del controllo glicemico. In tali casi può essere necessario sospendere il trattamento con repaglinide e trattare temporaneamente il paziente con insulina. L’uso di repaglinide può essere associato a un aumento di incidenza della sindrome coronarica acuta (per esempio infarto del miocardio - vedere i paragrafi 4.8 e 5.1). Uso concomitante Repaglinide Sandoz deve essere usata con cautela o addirittura evitata nei pazienti che ricevono prodotti medicinali che influenzano il metabolismo di repaglinide (vedere il paragrafo 4.5). Se l’uso concomitante si rende necessario, la glicemia deve essere controllata con cura e deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico. Gruppi specifici di pazienti Non sono stati effettuati studi clinici nei pazienti con compromissione della funzionalità epatica. Non sono stati effettuati studi clinici nei bambini e negli adolescenti con meno di 18 anni o nei soggetti con più di 75 anni. In questi gruppi di pazienti il trattamento non è pertanto raccomandato.Nei pazienti debilitati o malnutriti è raccomandata un’attenta titolazione della dose. Le dosi Iniziali e di mantenimento devono essere conservative (vedere sezione 4.2).

Alcune sostanze attive sono noti per influenzare il metabolismo del glucosio. Il medico deve pertanto tener conto di possibili interazioni. I dati ottenuti da studi in vitro indicano che la repaglinide viene metabolizzata in prevalenza dal CYP2C8, ma anche dal CYP3A4. I dati clinici da volontari sani confermano che il CYP2C8 è il più importante enzima coinvolto nel metabolismo della repaglinide, mentre il CYP3A4 riveste un ruolo minore, anche se il suo contributo relativo può essere aumentato se CYP2C8 viene inibito. Di conseguenza il metabolismo, e con questo la clearance della repaglinide, possono essere alterati da principi attivi che influenzano questi enzimi del citocromo P-450 sia per via inibitoria o induttiva. Deve essere prestata particolare attenzione quando entrambi gli inibitori del CYP2C8 e del 3A4 vengono somministrati in concomitanza con la repaglinide.Sulla base di dati ottenuti da studi in vitro, la repaglinide sembra essere un substrato per l’assorbimento epatico attivo (OATP1B1 proteina trasportatrice di anioni organici). I principi attivi che inibiscono OATP1B1 possono parimenti possedere il potenziale di aumentare le concentrazioni plasmatiche della repaglinide, come è stato dimostrato per ciclosporina (vedere di seguito). Le seguenti sostanze possono aumentare e/o prolungare l’effetto ipoglicemizzante della repaglinide: gemfibrozil, claritromicina, itraconazolo, ketoconazolo, trimetoprim, ciclosporina, altri farmaci antidiabetici, inibitori delle monoaminossidasi (I-MAO), beta-bloccanti non selettivi, inibitori dell’enzima di conversione dell’angiotensina (ACE-inibitori), salicilati, FANS, octreotide, alcool e steroidi anabolizzanti. La somministrazione concomitante del gemfibrozil (600 mg due volte al giorno), un inibitore del CYP2C8, e della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) ha aumentato l’AUC della repaglinide di 8,1 volte e la C_max di 2,4 volte nei volontari sani. L’emivita è stata prolungata da 1,3 a 3,7 ore, con un conseguente possibile aumento e prolungamento dell’effetto ipoglicemizzante della repaglinide, e a causa dell’assunzione del gemfibrozil la concentrazione plasmatica della repaglinide a 7 ore è aumentata di 28,6 volte. L’uso concomitante di gemfibrozil e repaglinide è controindicato (vedere il paragrafo 4.3). La somministrazione concomitante del trimetoprim (160 mg due volte al giorno), un debole inibitore del CYP2C8, e della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) aumenta l’AUC, la C_max e il t½ di repaglinide (rispettivamente di 1,6 volte, 1,4 volte e 1,2 volte), senza effetti statisticamente significativi sulla glicemia. Tale mancanza di effetto farmacodinamico è stata osservata con una dose della repaglinide inferiore a quella terapeutica. Poiché il profilo di sicurezza di questa combinazione non è stato stabilito con dosaggi superiori a 0,25 mg per la repaglinide e 320 mg per il trimetoprim, l’uso concomitante di trimetoprim con repaglinide deve essere evitato. Se si rende necessario l’uso concomitante, la glicemia deve essere controllata accuratamente e deve essere effettuato un attento monitoraggio clinico (vedere il paragrafo 4.4). La rifampicina, un potente induttore del CYP3A4, ma anche del CYP2C8, agisce sia come induttore che come inibitore nel metabolismo della repaglinide. Un pre-trattamento di sette giorni con la rifampicina (600 mg), seguito dalla somministrazione concomitante della repaglinide (una singola dose di 4 mg) al settimo giorno ha diminuito del 50% l’AUC (effetto combinato di induzione e inibizione). Quando la repaglinide è stata somministrata 24 ore dopo l’ultima dose della rifampicina è stata osservata una riduzione dell’AUC della repaglinide dell’80% (effetto solo induttivo). L’uso concomitante di rifampicina e repaglinide può rendere necessario un aggiustamento posologico della repaglinide, da definirsi tramite accurato monitoraggio della glicemia sia all’inizio del trattamento con la rifampicina (inibizione acuta), sia all’atto della somministrazione delle dosi successive (combinazione di inibizione e induzione) sia all’atto della sospensione del trattamento (solo induzione) e fino a circa due settimane dopo la sospensione della rifampicina, quando l’effetto induttivo della rifampicina non è più presente. Non si può escludere che altri induttori, per esempio fenitoina, carbamazepina, fenobarbital ed erba di San Giovanni, possano avere un effetto simile. L’effetto del ketoconazolo, un prototipo dei potenti e competitivi inibitori del CYP3A4, sulla farmacocinetica della repaglinide è stato studiato in soggetti sani. La somministrazione concomitante di 200 mg di ketoconazolo ha aumentato l’AUC e la C_max della repaglinide di 1,2 volte, con i profili delle concentrazioni glicemiche alterati di meno dell’8% quando somministrato in modo concomitante (una singola dose di 4 mg della repaglinide). È stata studiata anche la somministrazione concomitante di 100 mg dell’itraconazolo, un inibitore del CYP3A4, nei volontari sani, la quale ha provocato un aumento dell’AUC di 1,4 volte. Non è stato osservato alcun effetto significativo sui livelli di glucosio nei volontari sani. In uno studio sull’interazione tra farmaci condotto su volontari sani, la somministrazione concomitante di 250 mg della claritromicina, un potente inibitore del CYP3A4 a livello del meccanismo d’azione, ha aumentato lievemente l’AUC della repaglinide di 1,4 volte e la C_max di 1,7 volte e ha aumentato l’AUC incrementale media dell’insulina serica di 1,5 volte e la concentrazione massima di 1,6 volte. L’esatto meccanismo di tale interazione non è chiaro. In uno studio condotto su volontari sani la somministrazione concomitante della repaglinide (una singola dose di 0,25 mg) e della ciclosporina (dosi ripetute di 100 mg) ha aumentato l’AUC e la C_max rispettivamente di circa 2,5 volte e 1,8 volte. Non essendo stata stabilita l’interazione con dosaggi della repaglinide superiori a 0,25 mg, l’uso concomitante di ciclosporina con la repaglinide deve essere evitato. Se tale associazione è ritenuta necessaria, si deve effettuare un attento monitoraggio clinico e della glicemia (vedere il paragrafo 4.4). Gli agenti β-bloccanti possono mascherare i sintomi dell’ipoglicemia. La somministrazione concomitante di cimetidina, nifedipina, estrogeni o simvastatina, tutti substrati del CYP3A4, con la repaglinide non ha alterato in modo significativo i parametri farmacocinetici della repaglinide. La repaglinide non ha determinato effetti clinici di rilievo sulle proprietà farmacocinetiche di digossina, teofillina o warfarin allo steady state, quando somministrata a volontari sani. Pertanto, nel caso di somministrazione concomitante della repaglinide con questi farmaci non è necessario effettuare alcun aggiustamento di dosaggio. Le seguenti sostanze possono ridurre l’effetto ipoglicemizzante della repaglinide: contraccettivi orali, rifampicina, barbiturici, carbamazepina, tiazidi, corticosteroidi, danazolo, ormoni tiroidei e simpaticomimetici. Quando questi prodotti medicinali vengono aggiunti o eliminati dalla terapia di un paziente trattato con la repaglinide il paziente deve essere controllato attentamente per eventuali alterazioni nel controllo della glicemia. Quando la repaglinide viene usata con altri prodotti medicinali secreti principalmente attraverso la bile devono essere prese in considerazione potenziali interazioni.

Sulla base dell’esperienza con la repaglinide e con altri ipoglicemizzanti sono stati osservati gli eventi avversi elencati di seguito. Le frequenze vengono definite come: comune (da ≥1/100 a

Repaglinide è stata somministrata con aumenti settimanali della dose da 4 a 20 mg quattro volte al dì per un periodo di 6 settimane. Non sono emersi dati di rilievo riguardanti la sicurezza del farmaco. Poiché in questo studio è stata evitata l’insorgenza di ipoglicemia mediante l’aumento dell’apporto calorico, un relativo sovradosaggio può causare un effetto eccessivo di riduzione glicemica, con conseguente sviluppo di sintomi ipoglicemici (capogiri, sudorazione, tremori, cefalea, ecc.). Se questi sintomi dovessero insorgere, si raccomanda di adottare gli opportuni accorgimenti per correggere i bassi livelli glicemici (carboidrati per via orale). L’ipoglicemia più grave, associata a convulsioni, perdita di coscienza o coma, deve essere trattata con glucosio somministrato per via endovenosa.

Non vi sono studi riguardanti l’uso della repaglinide nelle donne in gravidanza o durante l’allattamento. La sicurezza in gravidanza non può pertanto essere definita. Fino a oggi nel corso degli studi sugli animali, la repaglinide non ha mostrato effetti teratogeni. Nei ratti esposti a dosi elevate durante l’ultimo periodo della gravidanza e durante l’allattamento sono stati osservati embriotossicità e sviluppo anomalo degli arti nei feti e nei cuccioli neonati. La repaglinide è stata rilevata nel latte degli animali da esperimento. Per tale ragione la repaglinide deve essere evitata durante la gravidanza e non deve essere usata durante l’allattamento.