PRAVASTATINA SANDOZ COMPRESSE

Silice colloidale anidra Lattosio monoidrato Povidone K-25 Sodio laurilsolfato Croscarmellosa sodica Cellulosa microcristallina Magnesio stearato Sodio fosfato dibasico, anidro Ferro ossido (marrone E 172)

Ipercolesterolemia Trattamento dell’ipercolesterolemia primaria o della dislipidemia mista, come coadiuvante della dieta, nei casi in cui la risposta alla dieta e ad altri trattamenti non farmacologici (per esempio attività fisica, calo del peso) risulti inadeguata. Prevenzione primaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con ipercolesterolemia moderata o severa e ad alto rischio di un primo evento cardiovascolare, in aggiunta alla dieta (vedere paragrafo 5.1). Prevenzione secondaria Riduzione della mortalità e della morbilità cardiovascolare nei pazienti con un’anamnesi di infarto miocardico (MI) o di angina pectoris instabile e con livelli normali o elevati di colesterolo, in aggiunta alla correzione di altri fattori di rischio (vedere paragrafo 5.1). Post-trapianto Riduzione dell’iperlipidemia post-trapianto nei pazienti sottoposti a terapia immunosoppressiva in seguito al trapianto di un organo (vedere paragrafi 4.2, 4.5 e 5.1).

• Ipersensibilità al principio attivo o a uno qualsiasi degli eccipienti elencati al paragrafo 6.1. • Epatopatia attiva con persistenti e inspiegabili aumenti dei livelli delle transaminasi sieriche eccedenti il triplo del limite superiore normale (ULN - Upper Limit of Normal - vedere paragrafo 4.4). • Gravidanza e allattamento (vedere paragrafo 4.6).

Conservare nella confezione originale per tenerlo al riparo dall’umidità.

L’uso di pravastatina non è stato valutato nei pazienti con ipercolesterolemia familiare omozigote. Il trattamento non è indicato quando l’ipercolesterolemia è dovuta a livelli elevati di colesterolo HDL. Come per altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, la combinazione di pravastatina con fibrati non è raccomandata. Popolazione pediatrica Nei bambini prepuberi, il rapporto rischio/beneficio del trattamento deve essere valutato attentamente dal medico prima dell’inizio del trattamento. Compromissione epatica Come con altri agenti ipolipemizzanti, sono stati osservati moderati incrementi dei livelli delle transaminasi epatiche. Nella maggior parte dei casi i livelli delle transaminasi sono ritornati ai valori normali senza che si rendesse necessario interrompere il trattamento. Particolare attenzione è necessaria nei pazienti che sviluppano aumenti dei livelli delle transaminasi e la terapia deve essere interrotta se l’incremento di alanina aminotransferasi (ALT) e di aspartato aminotransferasi (AST) supera di tre volte il limite superiore della norma e se persiste. Dopo l’autorizzazione alla commercializzazione, sono stati riportati rari casi di insufficienza epatica con esito fatale o non fatale con l’uso delle statine, inclusa pravastatina. In caso di comparsa di sintomi clinici da danno epatico e/o iperbilirubinemia o ittero durante il trattamento con pravastatina, il trattamento deve essere interrotto immediatamente. Se non è possibile confermare un’eziologia diversa, il trattamento con pravastatina non deve essere continuato. Particolare cautela è necessaria nel caso pravastatina venga somministrata a pazienti con anamnesi di patologie epatiche o che assumono notevoli quantità di alcool. Malattia polmonare interstiziale Casi eccezionali di malattia polmonare interstiziale sono stati riportati con alcune statine, in particolare con la terapia a lungo termine (vedere paragrafo 4.8). Caratteristiche presenti possono includere dispnea, tosse non produttiva e un deterioramento della salute in generale (affaticamento, perdita di peso e febbre). Se si sospetta che un paziente ha sviluppato la malattia polmonare interstiziale, la terapia con statine deve essere interrotta. Diabete mellito Alcune evidenze suggeriscono che la classe delle statine aumenta il glucosio nel sangue e in alcuni pazienti, ad alto rischio di sviluppare diabete, può produrre un livello di iperglicemia tale per cui si rende necessaria una cura formale per il diabete. Questo rischio, tuttavia, è compensato dalla riduzione del rischio vascolare con le statine e quindi non deve essere un motivo di interruzione del trattamento con le statine. I pazienti a rischio (glicemia a digiuno 5,6-6,9 mmol/L, BMI >30 kg/m², aumento dei trigliceridi, ipertensione) devono essere controllati sia clinicamente che biochimicamente in accordo alle linee guida nazionali. Patologie muscolari Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi (statine), l’uso di pravastatina è stato associato all’insorgenza di mialgia, miopatia e, molto raramente, rabdomiolisi. La miopatia deve essere presa in considerazione in tutti i pazienti in trattamento con statine che presentano disturbi muscolari non spiegabili quali dolore o dolorabilità, debolezza o crampi. In tali casi i livelli di creatina chinasi (CK) devono essere misurati (vedere di seguito). La terapia con statine deve essere temporaneamente interrotta, quando i livelli di CK sono >5xULN o quando compaiono sintomi clinici gravi. Molto raramente (in circa 1 caso ogni 100.000 paziente per anno) si manifesta rabdomiolisi, con o senza insufficienza renale secondaria. La rabdomiolisi è una condizione acuta e potenzialmente fatale della muscolatura scheletrica, che può svilupparsi in qualsiasi momento in corso di terapia ed è caratterizzata dalla distruzione massiccia della muscolatura, insieme a un consistente incremento della CK (di solito >30 o 40xULN), che provoca mioglobinuria. Il rischio di miopatia durante il trattamento con statine sembra essere dipendente dall’esposizione e pertanto può variare con singoli prodotti medicinali (a causa delle differenze nella lipofilicità e nelle proprietà farmacocinetiche), incluso il dosaggio e le potenziali interazioni. Sebbene la prescrizione di statine non preveda controindicazioni per la muscolatura, alcuni fattori predisponenti inclusa l’età (>65), l’ipotiroidismo incontrollato e il danno renale, possono incrementare il rischio di tossicità muscolare e giustificare pertanto un’attenta valutazione del rischio/beneficio e uno speciale monitoraggio clinico. In questi pazienti prima di iniziare la terapia con le statine è opportuno misurare il valore della CK (vedere di seguito). Vi sono state segnalazioni molto rare di miopatia necrotizzante immuno-mediata (IMNM) durante o dopo il trattamento con alcune statine. L’IMNM è caratterizzata clinicamente da debolezza muscolare prossimale persistente e da elevati livelli di creatinchinasi sierica, che permangono nonostante l'interruzione del trattamento con statine. Il rischio e la gravità dei disturbi muscolari durante la terapia con statine vengono incrementati dalla contemporanea somministrazione di prodotti medicinali, come ciclosporina, claritromicina e altri antibiotici macrolidi, o niacina che interagiscono con queste ultime. L’utilizzo di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a miopatia. In genere l’uso concomitante di statine e fibrati deve essere evitato. Un incremento dell’incidenza di miopatia è stato osservato anche nei pazienti che assumevano altre statine in combinazione con inibitori del metabolismo del citocromo P450. Questo può essere imputabile a interazioni farmacocinetiche che non sono state documentate per pravastatina (vedere paragrafo 4.5). Quando associati alla terapia con statine, in genere i sintomi muscolari si risolvono in seguito alla sospensione della terapia stessa. Le statine, inclusa pravastatina, non devono essere usate contemporaneamente con formulazioni sistemiche di acido fusidico o nei 7 giorni successivi all’interruzione del trattamento con acido fusidico. Nei pazienti in cui l’uso di acido fusidico sistemico è considerato essenziale, il trattamento con le statine deve essere interrotto per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Sono stati riportati casi di rabdomiolisi (inclusi alcuni fatali) in pazienti che ricevevano acido fusidico e statine contemporaneamente (vedere paragrafo 4.5). I pazienti devono essere avvisati che se presentano qualsiasi segno di debolezza muscolare, dolore o indolenzimento, devono consultare immediatamente un medico. La terapia con statine può essere ripresa sette giorni dopo l’ultima dose di acido fusidico. In casi eccezionali in cui è richiesto un trattamento più lungo con acido fusidico per via sistemica, es. per il trattamento di infezioni gravi, la necessità della somministrazione concomitante di pravastatina e acido fusidico deve essere considerata soltanto caso per caso e sotto stretto controllo medico. Sono stati riportati casi di miopatia, inclusa rabdomiolisi, con la somministrazione concomitante di pravastatina e colchicina. È quindi richiesta opportuna cautela nella prescrizione concomitante di pravastatina e colchicina (vedere paragrafo 4.5).In alcuni casi, è stato riportato che le statine inducono de novo o aggravano la miastenia grave o la miastenia oculare preesistente (vedere paragrafo 4.8). Pravastatina Sandoz GmbH deve essere interrotta in caso di aggravamento dei sintomi. Sono state segnalate recidive quando è stata (ri)somministrata la stessa statina o una diversa statina. Misurazione della creatina chinasi (CK) e interpretazioneIl controllo di routine della creatina chinasi (CK) o dei livelli di altri enzimi muscolari non è consigliato nei pazienti asintomatici in terapia con statine. Tuttavia è consigliabile effettuare il dosaggio dei livelli di CK prima di iniziare la terapia con statine nei pazienti con particolari fattori predisponenti e nei pazienti in cui si manifestano sintomi muscolari durante la terapia con statine, come descritto di seguito. Se sono significativamente elevati rispetto al basale (>5xULN), i livelli di CK devono essere rimisurati dopo circa 5-7 giorni, per confermare i risultati. Quando vengono misurati, i livelli di CK devono essere interpretati nell’ambito di altri potenziali fattori che possono causare danni muscolari transitori, come esercizio intenso o trauma muscolare. Prima dell’inizio del trattamento Particolare cautela è necessaria nei pazienti con fattori predisponenti, quali insufficienza renale, ipotiroidismo, anamnesi di tossicità muscolare in seguito all’uso di statine o fibrati, anamnesi personale o familiare di disturbi muscolari ereditari o abuso di alcool. In questi casi, i livelli di CK devono essere misurati prima dell’inizio della terapia. Il dosaggio della CK deve anche essere valutato prima dell’inizio del trattamento nei pazienti di età superiore a 70 anni, soprattutto in considerazione della presenza di altri fattori predisponenti in questa popolazione. Se i livelli di CK sono significativamente elevati rispetto al basale (>5xULN), il trattamento non deve essere iniziato e i valori devono essere misurati nuovamente dopo 5-7 giorni. I livelli di base della CK possono anche essere utili come riferimento nel caso di un successivo incremento durante la terapia con statine. Durante il trattamento I pazienti devono essere istruiti affinché riferiscano prontamente la comparsa di sintomi muscolari inspiegabili, quali dolori, dolorabilità, debolezza o crampi. In questi casi è necessario misurare i livelli di CK. Qualora il livello di CK risulti notevolmente elevato (>5xULN), la terapia con statine deve essere interrotta. L’interruzione della terapia deve essere presa in considerazione anche qualora la sintomatologia muscolare sia grave e provochi disagio quotidiano, anche se i livelli di CK rimangono ≤5xULN. Se i sintomi si risolvono e i livelli di CK ritornano nella norma, è possibile prendere in considerazione la ripresa della terapia con statine al più basso dosaggio possibile e sotto attento monitoraggio. Se in tali pazienti si sospetta una malattia muscolare di natura ereditaria, la ripresa della terapia con statine non è raccomandata. Avvertenze speciali sugli eccipienti Pravastatina Sandoz GmbH contiene lattosio. I pazienti affetti da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo prodotto medicinale. Questo medicinale contiene meno di 1 mmol (23 mg) di sodio per compressa, cioè essenzialmente ‘senza sodio’.

Fibrati L’uso di fibrati in monoterapia è occasionalmente associato a miopatia. È stato riportato un incremento del rischio di eventi avversi muscolari, inclusa rabdomiolisi, quando i fibrati sono stati somministrati in concomitanza con altre statine. Tali eventi avversi non possono essere esclusi con pravastatina; pertanto l’uso combinato di pravastatina e fibrati (ad es. gemfibrozil, fenofibrato) deve essere generalmente evitato (vedere paragrafo 4.4). Se tale associazione fosse considerata necessaria, nei pazienti sottoposti a tale regime è necessario un attento monitoraggio clinico e dei livelli di CK. Colestiramina/Colestipolo L’assunzione contemporanea provoca una riduzione del 40-50% circa della biodisponibilità di pravastatina. Non è stata osservata alcuna riduzione clinicamente significativa della biodisponibilità o dell’efficacia terapeutica nei casi in cui pravastatina sia stata assunta un’ora prima o quattro ore dopo la somministrazione di colestiramina, o un’ora prima dell’assunzione di colestipolo (vedere paragrafo 4.2). Acido fusidico Il rischio di miopatia inclusa la rabdomiolisi può essere aumentato dalla somministrazione concomitante di acido fusidico sistemico con le statine. Il meccanismo di questa interazione (se è di tipo farmacodinamico o farmacocinetico, o entrambi) è ancora sconosciuta. Ci sono state segnalazioni di rabdomiolisi (tra cui alcuni decessi) in pazienti trattati con questa combinazione. Se è necessario il trattamento con acido fusidico sistemico, il trattamento con pravastatina deve essere sospeso per tutta la durata del trattamento con acido fusidico. Vedere anche paragrafo 4.4. Ciclosporina La somministrazione concomitante di pravastatina e ciclosporina comporta un incremento di circa quattro volte dell’esposizione sistemica a pravastatina. In alcuni pazienti, tuttavia, l’incremento dell’esposizione a pravastatina può essere superiore. Si raccomanda il monitoraggio clinico e biochimico dei pazienti che ricevono questo tipo di combinazione (vedere paragrafo 4.2). Antagonisti della vitamina K Come con altri inibitori della HMG-CoA reduttasi, l’inizio del trattamento o l’incremento della dose di pravastatina in pazienti trattati contemporaneamente con antagonisti della vitamina K (per esempio warfarin o altri anticoagulanti cumarinici) può provocare un aumento del rapporto internazionale normalizzato (INR). L’interruzione o la diminuzione della dose di pravastatina può portare ad una diminuzione dell’INR. In queste situazioni, è necessario un monitoraggio attento dell’INR. Medicinali metabolizzati dal citocromo P450 Pravastatina non viene metabolizzata in maniera clinicamente significativa dal sistema del citocromo P450. Questo è il motivo per cui i medicinali che sono metabolizzati dal, o sono inibitori del, sistema del citocromo P450 possono essere somministrati in aggiunta a un regime stabile di pravastatina senza che ciò determini un cambiamento significativo nei livelli plasmatici di pravastatina, come avviene per altre statine. L’assenza di un’interazione farmacocinetica significativa con pravastatina è stata chiaramente dimostrata per diversi medicinali, in particolare per quelli che sono substrati/inibitori del CYP3A4, quali diltiazem, verapamil, itraconazolo, ketoconazolo, inibitori delle proteasi, succo di pompelmo e inibitori del CYP2C9 (per esempio fluconazolo). Macrolidi Con l’uso concomitante dei macrolidi e delle statine, i macrolidi sono in grado di aumentare l’esposizione alle statine. La pravastatina deve essere usata con cautela con gli antibiotici macrolidi (es. eritromicina, claritromicina, roxitromicina), poiché c’è un potenziale aumento del rischio di miopatia. In uno di due studi sulle interazioni con pravastatina ed eritromicina, è stato osservato un incremento statisticamente significativo della AUC (70%) e della C_max (121%) di pravastatina. In uno studio simile con claritromicina è stato osservato un aumento statisticamente significativo della AUC (110%) e della C_max (127%). Sebbene questi cambiamenti siano stati modesti, l’associazione di pravastatina con eritromicina o claritromicina deve essere effettuata con cautela. Warfarin e altri anticoagulanti I parametri di biodisponibilità di pravastatina allo stato stazionario non sono risultati alterati a seguito dell’uso concomitante con warfarin. L’uso a lungo termine dei due prodotti medicinali non ha determinato alcun cambiamento nell’effetto anticoagulante del warfarin. Colchicina È richiesta cautela durante l’uso. Dato l’aumento del rischio di miopatia/rabdomiolisi, è raccomandato il monitoraggio clinico e di laboratorio, specialmente durante la fase iniziale del trattamento concomitante di pravastatina e colchicina. Acido nicotinico L’uso concomitante di statine e acido nicotinico aumenta il rischio di tossicità muscolare. In uno studio clinico, i pazienti Cinesi hanno mostrato una più alta incidenza di miopatia e rabdomiolisi rispetto ai pazienti Caucasici a seguito dell’uso concomitante di acido nicotinico e laropiprant con simvastatina. Rifampicina In uno studio di interazione con pravastatina e rifampicina, è stato osservato un aumento della AUC e della C_max di pravastatina di circa un fattore tre. Pertanto, è richiesta appropriata cautela nella somministrazione concomitante di pravastatina e rifampicina. Non è prevista interazione se la somministrazione individuale di entrambi i medicinali avviene con una distanza di almeno due ore. Lenalidomide Quando le statine sono abbinate a lenalidomide c’è un aumentato rischio di rabdomiolisi. È richiesto quindi un maggiore monitoraggio clinico e di laboratorio, in particolare durante le prime settimane di trattamento. Altri medicinali Nel corso degli studi di interazione non sono state osservate differenze statisticamente significative nella biodisponibilità quando pravastatina è stata somministrata in concomitanza con acido acetilsalicilico, antiacidi (quando assunti un’ora prima di pravastatina), acido nicotinico o probucolo.

Le frequenze degli effetti indesiderati vengono classificate come segue: molto comune (≥1/10); comune (≥1/100,

A oggi l’esperienza relativa ai casi di sovradosaggio di pravastatina è limitata. In caso di sovradosaggio non sono previsti trattamenti specifici. In caso di sovradosaggio il paziente deve essere trattato in modo sintomatico e devono essere istituite opportune misure di supporto.

Gravidanza Pravastatina è controindicata durante la gravidanza e deve essere somministrata alle donne in età fertile solo se tali pazienti non hanno molte probabilità di entrare in gravidanza e sono state informate del potenziale rischio. Particolare cautela è raccomandata alle adolescenti in età fertile per garantire la corretta comprensione del potenziale rischio associato alla terapia con pravastatina durante la gravidanza. Se una paziente pianifica una gravidanza o è già in gravidanza, il medico deve essere immediatamente informato e la somministrazione di pravastatina deve essere interrotta, a causa del potenziale rischio per il feto (vedere paragrafo 4.3). Allattamento Una piccola quantità di pravastatina viene escreta nel latte materno, pertanto pravastatina è controindicata durante l’allattamento (vedere paragrafo 4.3). Fertilità Non sono disponibili dati clinici. Effetti sulla fertilità maschile sono stati osservati in studi non clinici in seguito a esposizioni di gran lunga in eccesso rispetto alla massima esposizione umana terapeutica. La rilevanza per l'uso clinico non è nota (vedere paragrafo 5.3).