DUFASTON 10 MG COMPRESSE RIVESTITE CON FILM

Nucleo: lattosio, ipromellosa, amido di mais, silice colloidale, magnesio stearato. Film di rivestimento: Opadry bianco Y-1-7000 [ipromellosa, Macrogol 400, titanio diossido (E171)].

Terapia ormonale sostitutiva Per bilanciare gli effetti degli estrogeni sull’endometrio in donne con utero intatto sottoposte a terapia ormonale sostitutiva per i sintomi da carenza estrogenica inclusi quelli conseguenti a menopausa fisiologica o chirurgica. Insufficienza di progesterone Trattamento dei casi di insufficienza di progesterone che si possono verificare in: - Minaccia d’aborto e aborto abituale - Infertilità dovuta ad insufficienza del corpo luteo - Dismenorrea - Endometriosi - Cicli irregolari - Amenorrea secondaria - Menometrorragie funzionali

- Ipersensibilità nota al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti - Cancro mammario accertato, pregresso o sospetto - Meningioma o storia di meningioma - Sanguinamenti genitali di origine non accertata - Iperplasia endometriale non trattata - Tromboembolismo venoso pregresso o in atto (es. trombosi venosa profonda, embolia polmonare) - Malattie trombofiliche accertate (per es. carenza di proteina C, proteina S o antitrombina, vedere paragrafo 4.4) - Malattia tromboembolica arteriosa in atto o recente (es. angina pectoris, infarto del miocardio) - Epatopatia acuta o storia di epatopatia, finché gli esami di funzionalità epatica non siano tornati nella norma - Porfiria Devono essere prese in considerazione le controindicazioni sull'uso degli estrogeni quando utilizzati in combinazione con il didrogesterone.

Questo medicinale non richiede alcuna condizione particolare di conservazione.

Prima di iniziare il trattamento di sanguinamenti anomali con didrogesterone, l’eziologia del sanguinamento deve essere chiarita. Emorragie intermestruali o sanguinamenti lievi possono verificarsi durante i primi mesi di trattamento. Se le emorragie intermestruali o i sanguinamenti lievi compaiono dopo un periodo di trattamento o continuano dopo che la terapia è stata interrotta, il motivo deve essere investigato e può essere inclusa la biopsia endometriale per escludere una neoplasia dell’endometrio. Condizioni che richiedono una supervisione Se una delle condizioni sottoelencate è presente, si è verificata in passato e/o si è aggravata durante la gravidanza o durante precedenti trattamenti ormonali, la paziente deve essere accuratamente controllata. Va presa in considerazione la possibilità che tali condizioni possano ripresentarsi o aggravarsi durante il trattamento con didrogesterone e che la terapia debba essere interrotta. - porfiria - depressione - alterazioni della funzionalità epatica causate da patologie acute o croniche del fegato Le seguenti avvertenze e precauzioni si applicano all’uso del didrogesterone in combinazione con gli estrogeni per la terapia ormonale sostitutiva (TOS). Vedere anche le avvertenze e le precauzioni riportate per i prodotti a base di estrogeni. Per il trattamento dei sintomi postmenopausali, la TOS deve essere iniziata solo in presenza di sintomi che influiscano negativamente sulla qualità di vita. Si deve comunque effettuare periodicamente, almeno ogni anno, una accurata valutazione dei rischi e dei benefici e la TOS deve proseguire solo nel caso in cui i benefici superino i rischi. Le evidenze di rischi associati alla TOS per il trattamento della menopausa precoce sono limitati. Tuttavia, dato il basso livello di rischio assoluto nelle donne giovani, il rapporto beneficio/rischio per queste donne potrebbe essere più favorevole che nelle donne più anziane. Visite mediche/controlli Prima di iniziare o ricominciare una TOS è opportuno disporre di una anamnesi personale e familiare completa. Su tale base sarà condotto l’esame fisico (compreso quello pelvico e del seno) e la valutazione delle controindicazioni e delle avvertenze per l’uso. Durante il trattamento si consigliano controlli periodici con frequenza e caratteristiche adattate alle esigenze individuali della donna. Le pazienti devono essere avvertite di riferire al proprio medico o al personale sanitario modificazioni avvertite nel seno (vedi sotto “Cancro mammario”). Indagini, incluse appropriate metodiche di imaging, come la mammografia, devono essere condotte in accordo con i programmi di controllo attualmente in uso, modificati in rapporto alle necessità cliniche individuali. Condizioni che richiedono un particolare controllo Nel caso in cui una delle seguenti condizioni sia presente, o sia stata presente in passato e/o sia stata aggravata dalla gravidanza o da un precedente trattamento ormonale, la paziente deve essere tenuta sotto stretto controllo medico. Si tenga in considerazione che queste condizioni possono ripresentarsi od aggravarsi, durante il trattamento con Dufaston: • Leiomiomi (fibromi uterini) o endometriosi • Fattori di rischio per malattie tromboemboliche (vedere di seguito) • Fattori di rischio per tumori estrogeno-dipendenti (es. eredità di primo grado per carcinoma mammario) • Ipertensione • Epatopatie (es. adenoma epatico) • Diabete mellito con o senza coinvolgimento vascolare • Colelitiasi • Emicrania o cefalea (grave) • Lupus eritematoso sistemico • Storia d’iperplasia endometriale (vedere di seguito) • Epilessia • Asma bronchiale • Otosclerosi Situazioni che richiedono un’immediata sospensione del trattamento: Il trattamento deve essere immediatamente sospeso nel caso venga evidenziata l’esistenza di una controindicazione e nei seguenti casi: • Ittero o deterioramento della funzione epatica • Aumento significativo della pressione arteriosa • Insorgenza di cefalea di tipo emicranico • Gravidanza Iperplasia e carcinoma endometriale Il rischio di iperplasia e carcinoma endometriale aumenta quando gli estrogeni sono somministrati da soli per periodi prolungati in donne con utero intatto. L’aumento osservato del rischio di cancro endometriale tra le utilizzatrici di soli estrogeni è di 2-12 volte superiore rispetto a quello delle non utilizzatrici, in funzione della durata del trattamento e della dose di estrogeni (vedere paragrafo 4.8). Dopo l’interruzione del trattamento il rischio può permanere elevato per almeno 10 anni. L’aggiunta di un progestinico, come il didrogesterone, somministrato per almeno 12 giorni di ogni ciclo mensile da 28 giorni, o la terapia estro-progestinica combinata continua in donne non isterectomizzate può prevenire l’eccesso di rischio associato alla TOS con soli estrogeni. Cancro mammario Nelle donne che assumono una TOS con estro-progestinici combinati oppure con soli estrogeni, l’evidenza complessiva mostra un aumento del rischio di cancro al seno che è dipendente dalla durata della somministrazione della TOS. Terapia estro-progestinica combinata: uno studio randomizzato, controllato verso placebo, “Women’s Health Initiative study” (WHI), e una metanalisi di studi epidemiologici prospettici, concordano nel riportare in donne in trattamento con estro-progestinici combinati per la TOS un aumentato rischio di diagnosi di cancro mammario che diventa evidente dopo circa 3 (1-4) anni. I risultati derivanti da un’ampia metanalisi hanno dimostrato che, dall’interruzione del trattamento, il rischio aggiuntivo diminuirà con il tempo, e il tempo necessario per tornare al basale dipende dalla durata del precedente utilizzo della TOS. Qualora la TOS fosse stata assunta per un periodo superiore a 5 anni, il rischio può persistere per 10 anni o più a lungo. La TOS, ed in particolare la terapia combinata con estro-progestinici, aumenta la densità mammografica che può influenzare negativamente la diagnosi radiologica del cancro al seno. Cancro dell’ovaio Il cancro dell’ovaio è molto più raro del cancro della mammella. L’evidenza epidemiologica derivata da una vasta meta-analisi indica un leggero aumento del rischio nelle donne che assumono una terapia a base di soli estrogeni o di estrogeni più progestinici; tale rischio è maggiore entro 5 anni di utilizzo della terapia e si riduce col tempo dopo l’interruzione di essa. Alcuni altri studi, compreso lo studio WHI, suggeriscono che l’uso di una TOS combinata può essere associato a un rischio simile o leggermente inferiore (vedere paragrafo 4.8). Tromboembolismo venoso La TOS è associata ad un rischio aumentato di 1.3 - 3 volte di sviluppare tromboembolismo venoso (TEV), ad es. trombosi venosa profonda o embolia polmonare. La possibilità che si verifichi tale evento è più alta nel primo anno di TOS che non successivamente (vedere paragrafo 4.8). Pazienti notoriamente affette da trombofilia hanno un aumentato rischio di TEV. La TOS può aumentare ulteriormente questo rischio. L’utilizzo della TOS in queste pazienti è quindi controindicato. I fattori di rischio generalmente riconosciuti per la TEV includono l’uso di estrogeni, l’età avanzata, la chirurgia maggiore, l’immobilizzazione prolungata, l’obesità (indice di massa corporea >30 kg/m²), la gravidanza/periodo post parto, il lupus eritematoso sistemico (LES) e il cancro. Non vi è consenso circa il possibile ruolo delle vene varicose nella TEV. Come in tutte le pazienti in condizioni post-operatorie, deve essere data un’attenzione scrupolosa alle misure di profilassi per prevenire la TEV post-chirurgica. Se è prevista l’immobilizzazione prolungata dopo un intervento di chirurgia elettiva, si raccomanda la sospensione temporanea della TOS per un periodo di 4-6 settimane prima dell’intervento. Il trattamento potrà riprendere solo dopo la completa mobilizzazione della paziente. Alle donne senza una storia personale di TEV ma con un parente di primo grado con una storia di trombosi in età giovanile, può essere proposto uno screening, dopo attenta valutazione dei suoi limiti (solo una parte dei difetti trombofilici sono individuati nello screening). Se si è identificato un difetto trombofilico che segrega con la trombosi nei membri della famiglia o se il difetto è “grave” (es. deficit di antitrombina, proteina S o proteina C o una combinazione di difetti) la TOS è controindicata. Le donne già in trattamento cronico con anticoagulanti richiedono un’attenta valutazione del rapporto beneficio/rischio nell’utilizzo della TOS. Se la TEV si verifica dopo l’inizio della terapia, il farmaco deve essere sospeso. Le pazienti devono essere avvertite di contattare immediatamente il loro medico se avvertono sintomi potenziali di tromboembolia (es. edema dolorante ad una gamba, dolore improvviso al torace, dispnea). Coronaropatia (CAD) Non vi è evidenza, in base a studi clinici controllati randomizzati, di protezione dall’infarto miocardico in donne con o senza CAD che hanno assunto la TOS con estro-progestinici o con soli estrogeni. Terapia combinata estro-progestinica: il rischio relativo di CAD durante l’utilizzo della TOS estro-progestinica è lievemente aumentato. Poiché il rischio di base assoluto è fortemente dipendente dall’età, il numero di casi aggiuntivi di CAD dovuto all’uso degli estro-progestinici è molto basso nelle donne sane vicine alla menopausa, ma aumenta nell’età più avanzata. Ictus ischemico La terapia combinata estro-progestinica e la terapia con soli estrogeni sono associate ad un aumento fino a 1.5 volte del rischio di ictus ischemico. Il rischio relativo non si modifica con l’età o con il tempo dalla menopausa. Tuttavia poiché il rischio di ictus è fortemente età dipendente, il rischio aggiuntivo di ictus nelle donne che usano la TOS aumenterà con l’età (vedere paragrafo 4.8). Meningioma È stata segnalata la comparsa di meningiomi (singoli e multipli) in associazione all’uso di estradiolo/didrogesterone. Le pazienti devono essere monitorate per segni e sintomi di meningiomi secondo la pratica clinica. Se una paziente riceve una diagnosi di meningioma, qualsiasi trattamento contenente estradiolo/didrogesterone deve essere interrotto (vedere paragrafo 4.3). È stata osservata riduzione delle dimensioni del tumore dopo l’interruzione del trattamento. Altre condizioni Gli estrogeni possono causare ritenzione idrica e, pertanto, pazienti con disfunzione renale o cardiaca devono essere tenute sotto stretto controllo medico. Pazienti con insufficienza renale terminale devono essere strettamente osservate. Donne con preesistente ipertrigliceridemia devono essere seguite attentamente durante la terapia sostitutiva estrogenica o ormonale, poichè rari casi di pancreatite conseguente ad un notevole aumento dei trigliceridi plasmatici sono stati riportati in donne con preesistente ipertrigliceridemia sottoposte a terapia estrogenica. Gli estrogeni aumentano i livelli di TBG, la globulina legante l’ormone tiroideo con conseguente aumento dei livelli dell’ormone tiroideo totale circolante, misurato da PBI (iodio legato alle proteine), T4 (metodo su colonna o RIA) o T3 (metodo RIA). La captazione di T3 è ridotta, a riflettere l’aumento di TBG. Le frazioni libere di T4 e T3 non sono modificate. Altre proteine leganti come la corticoglobulina (CBG) e la globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) possono essere aumentate, e determinare un aumento rispettivamente dei livelli circolanti di corticosteroidi e steroidi sessuali. Le frazioni ormonali libere o biologicamente attive sono immodificate. Altre proteine plasmatiche possono essere aumentate (substrato angiotensinogeno/renina, alfa-I-antitripsina, ceruloplasmina). L’uso della TOS non migliora la funzione cognitiva. È stato osservato un aumento del rischio di probabile demenza in donne che iniziano ad usare la TOS combinata o a base di soli estrogeni in maniera continuativa dopo i 65 anni di età. Eccipienti Questo medicinale contiene lattosio. Le pazienti affette da rari problemi ereditari di intolleranza al galattosio, da deficit totale di lattasi o da malassorbimento di glucosio-galattosio non devono assumere questo medicinale.

Dati in vitro dimostrano che la principale via metabolica che genera il principale metabolita farmacologicamente attivo 20 alfa-didro-didrogesterone (DHD) è catalizzata dall’enzima aldo-cheto reduttasi 1C (AKR 1C) nel citosol umano. Accanto al metabolismo citosolico avvengono trasformazioni metaboliche catalizzate dagli isoenzimi del citocromo P450 (CYPs), quasi esclusivamente tramite il CYP3A4, con la conseguente formazione di numerosi metaboliti minori. Il principale metabolita attivo DHD è il substrato per la trasformazione metabolica catalizzata dal citocromo CYP3A4. Conseguentemente, il metabolismo del didrogesterone e del DHD può essere aumentato dall’uso concomitante di sostanze conosciute come induttori degli enzimi CYP quali gli anticonvulsivanti (es. fenobarbital, fenitoina, carbamazepina), antinfettivi (es. rifampicina, rifabutina, nevirapina, efavirenz) e preparati a base di erbe contenenti ad esempio l’erba di San Giovanni (Hypericum perforatum), salvia o gingko biloba. Il ritonavir e il nelfinavir, sebbene conosciuti come potenti inibitori degli enzimi del citocromo, al contrario, quando somministrati insieme agli ormoni steroidei, mostrano proprietà di induttori enzimatici. Dal punto di vista clinico, un aumentato metabolismo del didrogesterone può portare ad una riduzione del suo effetto. Studi in vitro hanno mostrato che il didrogesterone e il DHD alle concentrazioni raggiunte per l’uso clinico non inibiscono o stimolano gli enzimi CYP coinvolti nella metabolizzazione dei farmaci.

Le reazioni avverse al farmaco più comunemente riportate dai pazienti trattati con didrogesterone negli studi clinici per indicazioni che non prevedono l’uso concomitante di estrogeni sono emicrania/cefalea, nausea, disturbi mestruali e dolore/tensione mammaria. I seguenti effetti indesiderati sono stati osservati con la frequenza indicata di seguito durante studi clinici con didrogesterone (n=3483) in indicazioni che non prevedevano l’uso concomitante di estrogeni o da segnalazioni spontanee:

Classificazione Organo Sistema (MedDRA)	Comune ≥1/100, < 1/10	Non comune ≥1/1.000, < 1/100	Raro ≥ 1/10.000, < 1/1.000
Tumori benigni, maligni e non specificati (cisti e polipi compresi)			Aumento della dimensione dei tumori progestinico dipendenti (es. meningioma) *
Patologie del sistema emolinfopoietico			Anemia emolitica*
Disturbi psichiatrici		Umore depresso
Disturbi del sistema immunitario			Ipersensibilità
Patologie del sistema nervoso	Emicrania/ cefalea	Capogiro	Sonnolenza
Patologie gastrointestinali	Nausea	Vomito
Patologie epatobiliari		Anomalie nella funzionalità epatica (con ittero, astenia o malessere, e dolore addominale)
Patologie della cute e del tessuto sottocutaneo		Dermatiti allergiche (ad es. rash, prurito, orticaria)	Angioedema*
Patologie dell’apparato riproduttivo e della mammella	Disturbi mestruali (inclusa metrorragia, menorragia, oligo/amenorrea, dismenorrea e mestruazioni irregolari) Dolore/tensione mammaria		Tumefazione mammaria
Patologie sistemiche e condizioni relative alla sede di somministrazione			Edema
Esami diagnostici		Aumento di peso

* Effetto indesiderato da segnalazione spontanea, che non è mai stato osservato in studi clinici, al quale è stata attribuita la frequenza “raro” sulla base del fatto che il limite superiore dell’intervallo di confidenza al 95% non è maggiore di 3/x dove x = 3483 (numero totale di soggetti osservati negli studi clinici). Effetti indesiderati nelle adolescenti Sulla base di segnalazioni spontanee e di dati limitati in studi clinici, è atteso un profilo di reazioni avverse nelle adolescenti simile a quello delle adulte. Effetti indesiderati associati ad un trattamento estro-progestinico (vedi anche paragrafo 4.4 “Avvertenze speciali e precauzioni d’impiego”) e il Riassunto delle Caratteristiche del prodotto a base di estrogeni: - Cancro mammario - Iperplasia e carcinoma endometriale - Cancro dell’ovaio - Tromboembolia venosa - Infarto miocardico, malattia coronarica, ictus ischemico. Segnalazione delle reazioni avverse sospette La segnalazione delle reazioni avverse sospette che si verificano dopo l’autorizzazione del medicinale è importante, in quanto permette un monitoraggio continuo del rapporto beneficio/rischio del medicinale. Agli operatori sanitari è richiesto di segnalare qualsiasi reazione avversa sospetta tramite il sistema nazionale di segnalazione https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.

Ci sono pochi dati disponibili relativi al sovradosaggio nell’uomo. Il didrogesterone risulta ben tollerato dopo somministrazione orale (il massimo dosaggio somministrato equivale a 360 mg). Non esistono specifici antidoti e il trattamento deve essere di tipo sintomatico. Queste indicazioni sono applicabili anche in caso di sovradosaggio nei bambini.

Gravidanza Si stima che oltre 10 milioni di donne incinte siano state trattate con il didrogesterone. Ad oggi non si hanno indicazioni di effetti dannosi del didrogesterone durante la gravidanza. È stato riportato in letteratura che alcuni progestinici sono associati a un aumentato rischio di ipospadia. Tuttavia, per la presenza di fattori confondenti durante la gravidanza, non si sono raggiunte conclusioni definitive sul ruolo dei progestinici nell’ipospadia. Studi clinici su un limitato numero di donne trattate con didrogesterone nelle prime fasi della gravidanza non hanno mostrato alcun aumento di rischio. Ad oggi non sono disponibili altri dati epidemiologici. Gli effetti osservati negli studi animali embrio-fetali e di sviluppo post-natale sono risultati in linea con il profilo farmacologico. Effetti negativi si sono osservati solo ad esposizioni considerevolmente superiori alla massima dose umana, ad indicare una limitata rilevanza nell’uso clinico (vedere paragrafo 5.3). Il didrogesterone può essere utilizzato in gravidanza, se chiaramente indicato. Allattamento Non sono disponibili dati sull’escrezione di didrogesterone nel latte materno. L’esperienza con altri progestinici indica che i progestinici ed i metaboliti passano nel latte materno in piccola quantità. Non è noto se vi è un rischio per il neonato. Comunque, il didrogesterone non deve essere impiegato durante l’allattamento. Fertilità Non vi è evidenza che il didrogesterone utilizzato al dosaggio terapeutico diminuisca la fertilità.